Вивчення впливу поліморфізмів мтДНК та поліморфних варіантів генів С677Т MTHFR, А66G MTRR на клінічні прояви мітохондріальних дисфункцій

Thumbnail Image

Date

2012

Authors

Гречанина, Юлия Борисовна

Journal Title

Journal ISSN

Volume Title

Publisher

Abstract

Генетика в новому тисячоріччі розвивається швидко і має революційний характер. Спадкові хвороби стають провідною проблемою медицини, а мітохондріальні дисфункції (МТХД) передують у наукових дослідженнях великої кількості вчених (D. Wallace, 2004; В.С. Сухоруков, 2006; С.Б. Арбузова, 2007; A.S. Reisch 2007; Н.Г. Даниленко, 2008; Е.Д. Белоусова, 2008; P.F. Chinnery, 2009; В.А. Гусар, 2010; Г.С. Сенаторова, 2010; Є.Ю. Захарова, 2010; К.О. Ніколаєва, 2011). Однією із найбільш значущих особливостей геному людини є його широка варіабельність, яка зумовлена якісними і кількісними змінами послідовності ДНК. Однією із форм варіабельності генома є зміна його функціональної активності, або епігенетичні феномени, що обумовлені на молекулярному рівні хімічними модифікаціями послідовностей ДНК і хроматину (С. А. Назаренко, 2004; Г.Р. Акопян, 2006; С.Г. Ворсанова та ін., 2006; О.Я. Гречаніна, С.І. Жаданов, 2006; В.М. Запорожан, 2011; І.Ю. Юров, 2011). Поліорганність уражень при мітохондріальних порушеннях, прогредієнт-ний плин, тяжкий перебіг з кінцевою інвалідізацією, зростаюча кількість нозологічних форм, яким притаманні клінічний поліморфізм і генетична гете-рогенність, наявність порушень енергетичного обміну не тільки при успадко-ваних, але і при набутих патологічних станах, ставили питання про визначення самого поняття мітохондріальної патології. І тільки інтенсивне вивчення мітохондріального геному і мітохондріальних хвороб дало можливість узагаль-нити це поняття і визначити його як МТХД – типовий патологічний процес, для якого не існує нозологічної і етіологічної специфічності (В.С. Сухоруков, 2007; І.Ф. Беленичев, В.І. Чернія, 2010) і вважати МТХД новим патобіохімічним механізмом нейродегенеративних розладів широкого спектру.

Description

У дисертаційному дослідженні розроблено концепцію уточнюючої діагностики МТХД на підставі оцінки популяційно-генетичних особливостей – частот поліморфізмів мтДНК та поліморфних варіантів генів ферментів фалатного циклу. Знайдені варіабельні позиції з високим рівнем нестабільності і швидкістю мутацій, які впливають на виникнення спорадичних мутацій. Показано, що населенню України притаманний такий розподіл генотипів та частот алелів генів MTHFR (C677T, А1298С, G1793A); MTRR (A66G); RFC-1 (G80A), який характеризується високою питомою вагою гомозігот MTRR (A66G) і мутантного алеля 66G, що пов’язане в високою частотою уражень центральної нервової системи. Визначений характер клінічних ознак носіїв поліморфізмів мтДНК – поліорганність, прогредієнтність, клінічний поліморфізм, генетична гетерогенність із переважним залученням енерготропних органів. Встановлені окремі нозологічні форми МТХД – синдроми Лея, Лебера, Кернса–Сейра, MERRF, MELAS, NARP, MNGIE підтверджені клініко-генетичними, морфологічними, біохімічними, ферментними, молекулярно-генетичними методами. Описані основні клінічні ознаки носіїв поліморфних варіантів генів C677T MTHFR і A66G MTRR. Наведені асоціації МТХД із порушеннями реметилювання метіоніну, як ймовірного прояву зміненого епігенетичного статусу. Знайдено феномен синтропії і доведено, що вплив поліморфізмів мтДНК на експресію МТХД відбувається внаслідок заміни їх адаптивної ролі на патогенну на тлі зміненого метилування, як основного модифікатора геному при порушенні фолатного циклу та наявності певних тригерів.

Keywords

Citation

Гречаніна Ю. Б. Вивчення впливу поліморфізмів мтДНК та поліморфних варіантів генів С677Т MTHFR, А66G MTRR на клінічні прояви мітохондріальних дисфункцій : дис. … д-ра мед. наук : 03.00.15 – Генетика / Ю. Б. Гречаніна ; Одеський національний медичний університет. – Одеса, 2012. – 337 с.