Клініко-патогенетична роль остеопротегерину, інтерлейкину-18 та матриксної металопротеїнази-9 у метаболізмі кісткової тканини хворих на остеоартрит та ожиріння

Abstract

Клініко-патогенетична роль остеопротегерину, інтерлейкіну–18 та ММП-9 у метаболізмі кісткової тканини хворих на остеоартрит та ожиріння. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису. Дисертаційна робота на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 14.01.02 - «Внутрішні хвороби» (222 – Медицина). Харківський національний медичний університет, Харків, 2023. Метою роботи була оптимізація діагностики, прогнозування перебігу та раннього формування ускладнень у хворих молодого віку на остеоартрит та ожиріння на підставі оцінки рівня остеопротегерину, інтерлейкіну-18 та матриксної металопротеїнази-9. У роботі прийняло участь 125 хворих на остеоартрит (ОА), який у 75 випадках перебігав на тлі підвищеної маси тіла або ожиріння (основна група). 50 осіб склали групу порівняння, до якої увійшли пацієнти на ізольований перебіг остеоартриту. Групи було порівняно за віком 30,92 ± 0,55 років (основна) та 30,95 ± 0,55 років (порівняння) та статтю - в обох групах переважали чоловіки (по 64%). За критерієм Манна-Уїтні U = 1110, p = 0,07 і статтю (КХП, χ2 = 0,251, df = 1, р = 0,874). Таким чином, пацієнти обох груп за розподілом за гендерними ознаками та віком були тотожними. До контрольної групи увійшло 37 практично здорових осіб аналогічного віку (30,95±0,55 років) та статі (65% чоловіків та 35% жінок), що дозволило співставити отримані результати. Тривалість остеоартриту в основній групі хворих була в межах 2-14 років з інтерквартеріальним розмахом 3-6 (ІР) років і з медіальною тенденцією – 4 роки. Аналогічні показники в групі порівняння відповідали: 2-13 років, ІР – 3-6 років та медіальна тенденція – 5 років. На підставі результатів опитування було встановлено, що найчастішими клінічними ознаками при остеоартриті в обох групах був больовий суглобовий синдром, який мав різну локалізацію, інтенсивність, виразність та тривалість. Виникнення болю залежало від положення хворого: посилювався при ходьбі та стоячи. Найбільш тяжкий перебіг остеоартриту спостерігався при поєднуваному враженні колінних і тазостегнових суглобів, та в разі залучення багатьох суглобів. Якщо в першому випадку це можна пояснити додатковим навантаженням на дані суглоби надмірною вагою та ожирінням, а також гормональною активністю жирової тканини, то в разі розвитку поліартриту – множинність залучених суглобів сприяла більш «виразному» запаленню через сумарний прояв запальної реакції (збільшення рівня ІЛ-18) і процесам ремоделювання кісток (збільшення вмісту остеопротегерину) з розвитком остеопенічних станів. Враховуючи вік хворих (від 18 до 44 років), клінічні прояви остеоартриту на тлі надлишкової ваги або ожиріння, можна припустити прогресування хвороби й ранній розвиток ускладнень – ремоделювання кісткової тканини. Одними із імунних показників, що відбивають патологічний процес у суглобах, вважають групу прозапальних цитокінів, а в нашому випадку - це ІЛ-18. Дослідивши вміст показника прозапального цитокіну ІЛ-18 у хворих обох груп на остеоартрит, було встановлено вірогідне його підвищення. Також визначено кількісне переважання показника при зміні ІМТ в порівнянні з пацієнтами на ОА без надлишкової ваги. Дана обставина, на нашу думку, була результатом не тільки запальних змін у периартикулярних тканинах уражених суглобів, що є закономірним при загостренні процесу, а також хронічного постійного повільного запального процесу в суглобах через підвищений його синтез хондроцитами, остеобластами та макрофагами. Низкою авторів доведено, що в хворих на ОА у стадії «спокою» відзначається підвищена концентрація ІЛ-18 у синовіальній рідині, синовіальній оболонці, хрящі та плазмі крові. Також активний синтез означеного цитокіну відбувається клітинами (адипоцитами) жирової тканини. Таким чином, перебіг ОА іде безперервно. Патогенез ОА можна характеризувати як ланцюгову реакцію з постійною напругою імунної системи. Одночасно було встановлено, що показник ІЛ-18 мав пряму залежність від ступеня ожиріння (був найвищим при II ст. ожиріння), рентгенологічної стадії ураження суглобів (максимальний при III ст.) та локалізації патологічного процесу ( поєднання великих суглобів та множинних ураженнях). У той же час, на активність ІЛ-18 не впливали стать хворих та вік. Таким чином, перебіг ОА не є локалізованим процесом у тканині хряща, яка не бере участі в запальній реакції, а його перебіг є результатом залучення до патології периартрикулярних тканин, а при ожирінні - ще й адипоцитів. Стан кістково-хрящової тканини досліджували за допомогою вмісту остеопротегерину (OPG) в плазмі крові, який розглядають в якості маркера враження хряща. Більшість дослідників відмічає підвищення концентрації даного глікопротеїну кісткової тканини на початкових стадіях ОА, що дає підстави припустити, що OPG можна розглядати як ранній маркер виявлення ОА (особливо в осіб молодого віку) та як цінний біологічний маркер для прогнозування тяжкості враження суглобів. У роботі доведено, що перебіг остеоартриту в осіб молодого віку супроводжувався збільшенням вмісту остеопротегерину, показник якого, вірогідно, зростав при наявності ожиріння. Встановлено, що рівень остеопротегерину мав залежність від стадії ожиріння, вираженості рентгенологічних змін у суглобах та локалізації процесу. При цьому перебіг остеоартриту в осіб молодого віку супроводжувався формуванням остеопоротичних станів, які найчастіше (24% проти 10%) виникали в пацієнтів з ожирінням. Отже, розвиток остеопоротичних змін у молодих хворих з ОА та при його поєднанні з ожирінням супроводжувався підвищенням синтезу OPG – глікопротеїну, який бере участь у процесах ремоделювання кісткової тканини. Формуються умови не тільки до дистрофічних змін хрящової тканини, а також до зміни архітектоніки кісткової тканини, що сприяє формуванню ускладнень. У прогресуванні ОА значну роль відіграє збільшення продукції прозапальних цитокінів (ІЛ-18), які індукують експресію матриксних металопротеїназ (ММР) та ейкозаноїдів, здатних викликати пригнічення синтезу колагену і протеогліканів та пошкодження суглобового хряща, а також сприятливих клітин. Вважається, що матриксні металопротеїнази руйнують позаклітинний матрикс, експресуються в тканинах суглобів і відіграють вирішальну роль у руйнуванні суглобів при ОА. У роботі показано, що у хворих молодого віку на остеоартрит відбувалося збільшення показника ММР-9, яке набувало вірогідних відмінностей при приєднанні ожиріння. Показник ММР-9 у хворих на ОА залежав від рентгенологічної стадії захворювання, локалізації процесу та кількості утягнутих суглобів, але не корелював зі статтю пацієнтів. Низкою дослідників доведено, що ММР-9 впливає на пошкодження хрящів та вірогідно сприяє апоптозу суглобових хондроцитів на більш тяжких стадіях ОА. Основним механізмом дії ММР-9 на суглоб може бути інгібування диференціації хряща. Тобто встановлене збільшення даного показника може бути результатом гіперактивності системи міжклітинного матриксу, який може посилювати тяжкість перебігу ОА. Таким чином, вміст ММР-9 можна використовувати в якості маркера стану хрящової тканини та міжклітинного матриксу. Надані результати слугували підставою до визначення стану мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) у молодих хворих з ОА та ожирінням. Було встановлено, що у молодому віці формування остеопоротичних станів відбувалося у 24% хворих зі зміненю масою тіла проти 10% - при ОА без надлишкової ваги. Було доведено, що перебіг ОА в осіб молодого віку з ожирінням супроводжується підвищенням синтезу OPG – глікопротеїну, який бере участь у процесах ремоделювання кісткової тканини. Тобто розвиток остеопоротичних змін у молодих осіб з ОА та при його поєднанні з ожирінням є закономірним результатом патогенетичної спрямованості. Отже, дослідження остеопротегерину в плазмі крові хворих з остеоартритом можна використовувати в якості маркера остеопенічних станів. На підставі визначення найбільш прогностичних маркерів остеопенічних станів розроблено математичну модель прогнозування прогресування остеопенічного синдрому в хворих молодого віку з остеоартритом та ожирінням. Основні положення та висновки дисертаційної роботи впроваджено в практику лікувально-профілактичних закладів України: Навчально-науковий медичний комплекс «Університетська клініка» ХНМУ; Державну установу «Інститут загальної та невідкладної хірургії ім. В. Т. Зайцева Національної Академії Медичних Наук України»; Комунальне некомерційне підприємство Харківської обласної ради "Обласна клінічна лікарня". Результати роботи включено до навчальних програм підготовки лікарів-інтернів і курсантів кафедри клінічної фармакології та клінічної фармації Івано-Франківського національного медичного університету, кафедри загальної практики - сімейної медицини та внутрішніх хвороб ХНМУ, кафедри ревматології та клінічної фармакології ХМАПО.