w w w .im j.k h. ua УДК 616.006+618.14 КОМБІНОВАНЕ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА РАК ЕНДОМЕТРІЮ I–II (Т1–2N0M0) СТАДІЙ З УРАХУВАННЯМ РІВНЯ ЕКСПРЕСІЇ МОЛЕКУЛЯРНО-БІОЛОГІЧНИХ МАРКЕРІВ ПУХЛИНИ Проф. О. А. МІХАНОВСЬКИЙ, проф. О. М. СУХІНА, канд. біолог. наук Н. О. АРТАМОНОВА, канд. мед. наук Ю. В. ХАРЧЕНКО ДУ «Інститут медичної радіології та онкології імені С. П. Григор’єва НАМН України», Харків, Україна Подано результати комбінованого лікування хворих на рак ендометрію I–II (Т1–2N0M0) стадій з використанням індивідуальних схем ад’ювантної терапії. Відзначено, що виокремлення групи пацієнток підвищеного ризику рецидивування захворювання на основі комплексу показників та діапазону їх сумарного значення дає змогу підібрати адекватну схему ад’ювантної терапії. Ключові слова: рак ендометрію, молекулярно-біологічні маркери, результати лікування, ад’ювантна терапія. Протягом останнього двадцятиріччя в Украї- ні відзначається зростання захворюваності на рак ендометрію (РЕ), який, за даними Бюлетеню На- ціонального канцер-реєстру, нині становить 28 ви- падків на 100 000 жіночого населення (у 2007 р. — 26,4), а показник смертності на 2017 р. становив 6,6 на 100 000 жінок [1]. П’ятирічної виживаності при РЕ вдається до- сягти тільки у 67,7 % хворих, тоді як 22,4 % паці- єнток помирають у цей період від продовження пухлинного процесу. Удосконалення комбінованого лікування хворих на РЕ, що поєднує хірургічне втручання і променеву терапію (ПТ), є актуаль- ним. Одним із напрямків підвищення ефективно- сті комбінованого лікування є радіомодифікація ПТ та удосконалення методик застосування хі- міопрепаратів. Одним із найактуальніших і перспективних на- прямків у світовій онкогінекології, який дає змогу глибше зрозуміти етіологію і патогенез злоякісного росту, вивчити процеси, що відбуваються в орга- нізмі жінки, є дослідження молекулярно-біологіч- них маркерів (МБМ), які характеризують апоптоз, проліферацію клітини і ангіогенез. Проте досі не визначено найбільш значущі МБМ для прогно- зування перебігу хвороби і вибору обґрунтованої терапії. Вирішення цих проблем допоможе інди- відуалізувати лікування онкологічних хворих [2]. Мета цієї роботи — підвищити ефектив- ність комбінованого лікування хворих на РЕ I– II (Т1–2N0M0) стадій та запобігти виникненню локальних рецидивів і віддалених метастазів на підставі вивчення молекулярно-біологічних осо- бливостей пухлини і їх прогностичного значення. В основу дослідження покладено власні клі- нічні спостереження 125 пацієнток із РЕ I–II (Т1–2N0M0) стадій, які лікувались у ДУ «Ін- ститут медичної радіології та онкології імені С. П. Григор’єва НАМН України» (м. Харків) у період 2017–2020 рр. Вік хворих варіював від 31 до 77 років, більшість становили жінки віком від 51 до 70 років — 46 (77,5 %). Пацієнток з Ib (T1вN0M0) стадією було 30,3 %, із II (Т2N0M0) — 25,8 %, із помірно диференційованою аденокар- циномою ендометрію — 61,8 %. Хірургічне втру- чання виконували хворим зі стадією Т1а–вN0М0 в об’ємі екстирпації матки з придатками, зі ста- дією Т1в–2N0М0 — розширеної екстирпації матки з придатками і резекцією сальника. Післяоперацій- ний курс дистанційної ПТ (ДПТ) проводився на апараті «Рокус-АМ» (РФ) або Clinac-600 (Varian, США) в режимі класичного фракціонування на ділянку малого тазу і шляхи регіонарного мета- стазування: сумарна осередкова доза (СОД) на точки А/В 40–46 Гр. Опромінювання піхвового рубця відбувалося на апараті «Агат-В» (РФ) шля- хом підведення до нього системи овоїдів. Разова осередкова доза (РОД) становила 3,5 Гр, СОД — 28 Гр за вісім фракцій. Хворим на РЕ призначали одну з таких схем ад’ювантної хіміотерапії (АХТ) на основі препа- ратів платини: ТК — паклітаксел 175 мг/м2; кар- боплатин AUC × 6 — 1 день, кожні три тижні; ТАР — цисплатин 75 мг/м2 — 1 день, паклітаксел 175 мг/м2 — 1 день, доксорубіцин 50 мг/м2 — 2 дн, кожні три тижні. Для вивчення особливостей імунофенотипу паренхіматозного компоненту карцином імуно- гістохімічним методом виявляли в пухлинних клітинах експресію низько- і високомолекуляр- них цитокератинів Cytokeratin PAN, АЕ1/АЕ3, Cytokeratin HMW βE34 [3,4] Критерії прогнозу біологічної агресивності новоутворень визначали за допомогою маркера проліферативної активно- сті Кi-67 (Мib-1), маркерів апоптозу bcl-2 (124) і р53 з використанням первинних моноклональ- них антитіл (МКАТ), Rady-to-Use. Неоангіогенез пухлинної строми оцінювали за допомогою фак- АКУШЕРСТВО І ГІНЕКОЛОГІЯ 38 МІЖНАРОДНИЙ МЕДИЧНИЙ ЖУРНАЛ, 2020, № 4 © О. А. МІХАНОВСЬКИЙ, О. М. СУХІНА, Н. О. АРТАМОНОВА, Ю. В. ХАРчеНКО, 2020 https://doi.org/10.37436/2308-5274-2020-4-7 w w w .im j.k h. ua тора росту ендотелію судин (VEGF). Як первин- ні антитіла використали моноклональні антитіла, специфічні до РЕ: ER (anti — Human Estrogen Receptor alfa Clone 1d5, DakoCytomation), PR (anti — Human Progesterone Receptor Clone PgR 636, DakoCytomation) [5–7]. У досліджені було поставлено завдання удо- сконалити спосіб комбінованого лікування хворих, в якому аналіз рівнів МБМ (VEGF, Bcl-2, Ki-67, ЕR, РR) та їх бальна оцінка дають змогу визна- чити групи підвищеного ризику розвитку рециди- вів і метастазів та індивідуалізувати вибір схеми ад’ювантної терапії [8–12]. Стратегію комбінованої ад’ювантної терапії побудовано згідно з визначенням групи підвище- ного ризику рецидивування РЕ. Відомо, що ста- дія захворювання та гістологічний тип пухлини є основними факторами вибору методів лікування таких пацієнток. На основі результатів проведеного дослідження нами доведено, що за наявності негативних рецеп- торних ЕR та РR встановлення рівнів експресії трьох зазначених МБМ, а також з урахуванням ступеня диференціювання пухлини, глибини її інвазії в міометрій, локалізації в порожнині матки та з подальшим одержанням сумарного бала зло- якісності пухлини, визначено його залежність від ступеня ризику виникнення рецидивів. Виокрем- лення групи пацієнток із підвищеним ризиком рецидивування на основі комплексу показників та діапазону їх сумарного значення дає змогу пі- дібрати адекватну схему ад’ювантної терапії. Технологія цього процесу така: операційний матеріал пацієнтки піддавали макро- та мікро- скопічному дослідженню з урахуванням ступеня диференціювання аденокарциноми ендометрію (G), глибини інвазії пухлини в міометрій та її локалізації в порожнині матки. Для вивчення особливостей імунофенотипу паренхіматозного компонента карцином імуногістохімічним методом виявляли в пухлинних клітинах експресію МБМ: VEGF, Bcl-2, Ki-67 та рецепторний статус ЕR та РR. Для вибору тактики подальшого лікування у хворих на РЕ з негативним рецепторним стату- сом (ЕR та РR — негативні) оцінювали в балах за шкалою кожний із вивчених показників (табл. 1). Далі встановлювали інтервали сумарного зна- чення балів S, залежно від якого ми вибирали програму комплексної ад’ювантної терапії для хворих на РЕ: S до 6 балів — проводили контактну ПТ (КПТ) до піхвового рубця на апараті «Агат-В» шляхом Таблиця 1 Класифікація показників хворих на рак ендометрію I–II (Т1–2N0M0) стадій за балами Показник Бали 0 1 2 3 VEGF, % 0–9 10–29 30–59 60–100 Bcl-2, % 60–100 30–59 10–20 0–9 Ki-67, % 0–9 10–29 30–49 50–100 Cтупінь диференці- ювання (G) — G1 G2 G3 Глибина інвазії в міометрій До 0,5 см До 1/2 міометрію Понад 1/2 міометрію До серозної оболонки Локалізація в по- рожнині матки — Верхня третина Верхня та середня третини Нижня третина або поширен- ня на цервікальний канал Таблиця 2 Результати лікування хворих на рак ендометрію I–II (Т1–2N0M0) стадій із негативним рецепторним статусом ЕR та РR залежно від виду лікування Групи хворих Стадія РЕ Iа (T1aN0M0), n = 29 Ib (T1bN0M0), n = 55 II (Т2N0M0), n = 41 ліковані за прототипом, n = 27 ліковані запропонова- ним спосо- бом, n = 2 ліковані за прототипом, n = 50 ліковані запропонова- ним спосо- бом, n = 5 ліковані за прототипом, n = 35 ліковані запропонова- ним спосо- бом, n = 6 абс. ч. % абс. ч. % абс. ч. % абс. ч. % абс. ч. % абс. ч. % Без рецедиву 23 85,1 2 100 39 78,0 5 100 26 72,2 5 83,3 Із рециди- вом 4 14,9 — — 11 22,0 — — 9 27,8 1 16,7 39 АКУШЕРСТВО І ГІНЕКОЛОГІЯ w w w .im j.k h. ua підведення до нього системи овоїдів. РОД — 3,5 Гр, СОД — 28 Гр за вісім фракцій; S = 7–12 балів — призначали післяопераційний курс ДПТ на апараті «Рокус-АМ» або Clinac-600 у режимі класичного фракціонування СОД на точки А/В 46 Гр на ділянку малого тазу і шля- хи регіонарного метастазування, РОД становила 2 Гр; із подальшою КПТ до піхвового рубця СОД 28 Гр та трьома циклами АХТ за схемою ТК — паклітаксел 175 мг/м2; карбоплатин AUC × 6 — 1 день, кожні три тижні; S не менше 13 балів — після проведення ДПТ та КПТ додають ще шість циклів АХТ за схемою: ТАР — цисплатин 75 мг/м2 — 1 день, паклітаксел 175 мг/м2 — 1 день, доксорубіцин 50 мг/м2 — 2 дн, кожні три тижні. Отже, отримані в ході дослідження дані свід- чать про ефективність розробленого способу лі- кування хворих на РЕ I–II (Т1–2N0M0) стадій, який дає змогу індивідуалізувати схему комбі- нованого ад’ювантного лікування, попередити виникнення рецидивів у пацієнток Іа–Іb стадій РЕ та зменшити частоту рецидивів при ІІ ста- дії в 1,5 разу. Таким чином, установлено, що серед обсте- жених пацієнток існує група з високим ризиком рецидиву захворювання, що потребує удоскона- лення методів лікування. Використання техно- логії комбінованої ад’ювантної терапії хворих на РЕ І–ІІ стадій сприятиме підвищенню ефективно- сті їх лікування завдяки підбору індивідуальних схем та покращенню якості життя. С п и с о к л і т е р а т у р и 1. Рак в Україні, 2017–2018. Захворюваність, смерт- ність, показники діяльності онкологічної служби / уклад. З. П. Федоренко та ін. // Бюл. Національного канцер-реєстру України. К., 2019. № 20. 101 с. 2. Молекулярные маркеры рака шейки матки и тела матки как прогностические факторы / М. Р. Кайр- баев и др. // Клин. медицина Казахстана. 2013. № 3. С. 42–46. 3. Теоретические основы и практическое применение методов иммуногистохимии: рук. / Д. Э. Коржевский и др.; под ред. Д. Э. Коржевского. 2-е изд., испр. и доп. СПб.: СпецЛит, 2014. 119 с. 4. Чепец А. В. Сравнительная иммуногистохимиче- ская характеристика экспрессии прогностических маркеров неметастатической и метастатической инвазивной аденокарциномы тела матки // Запо- рожский медицинский журн. 2016. № 5. С. 58–63. 5. Биологические маркеры опухолей в клинике: дости- жения, проблемы, перспективы / Н. Е. Кушлинський и др. // Рос. биотерапевт. журн. 2009. № 3. С. 95–102. 6. Expression of ER, PR, C-erbB-2 and Ki-67 in Endo- metrial Carcinoma and their Relationships with the Clinicopathological Features / C. G. Yu et al. // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2015. Vol. 16, № 15. P. 6789–6794. doi: https://doi.org/10.7314/apjcp.2015.16.15.6789 7. Expressions and clinical significance of COX-2, VEGF- C, and EFGR in endometrial carcinoma / S. Cai et al. // Arch. Gynecol. Obstet. 2017. Vol. 296, № 1. P. 93–98. doi: https://doi.org/10.1007/s00404-017-4386-9 8. Хохлова С. В., Базаева И. Я. Оптимальная тактика адъювантного лечения больных раком тела матки // Фарматека. 2017. № 8. С. 29–35. 9. Бахидзе Е. В., Беляева А. В. Химиотерапия рака эндометрия // Фарматека. 2017. № 8. С. 23–28. 10. Does early chemotherapy improve survival in advanced endometrial cancer / D. Boothe et al. // Am. J. Clin. Oncol. 2019. Vol. 42, № 11. P. 813–817. 11. Perivascular epithelioid cell tumor of the uterus with ovarian involvement: a case report and review of the literature / M. Fitzpatrick et al. // Am. J. Case Rep. 2016. Vol. 17. P. 309–314. doi: https://doi. org/10.12659/ajcr.896401 12. Metastatic endometrial cancer of the paranasal si- nuses / A. Bashyam et al. // Ann. R. Coll. Surg. Engl. 2018. Vol. 100, № 7. P. e161–e164. doi: https://doi. org/10.1308/rcsann.2018.0078 КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЭНДОМЕТРИЯ I–II (Т1–2N0M0) СТАДИЙ С УЧЕТОМ УРОВНЯ ЭКСПРЕССИИ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ОПУХОЛИ А. А. МИХАНОВСКИЙ, Е. Н. СУХИНА, Н. О. АРТАМОНОВА, Ю. В. ХАРЧЕНКО Представлены результаты комбинированного лечения больных раком эндометрия I–II (Т1–2N0M0) стадий с использованием индивидуальных схем адъювантной терапии. Отмечено, что выделе- ние группы пациенток с повышенным риском рецидивирования заболевания на основе компле- кса показателей и диапазона их суммарного значения позволяет подобрать адекватную схему адъювантной терапии. Ключевые слова: рак эндометрия, молекулярно-биологические маркеры, результаты лечения, адъю- вантная терапия. 40 АКУШЕРСТВО І ГІНЕКОЛОГІЯ w w w .im j.k h. ua COMBINED TREATMENT OF PATIENTS WITH ENDOMETRIAL CANCER I–II (Т1–2N0M0) TAKING INTO ACCOUNT THE LEVEL OF EXPRESSION OF MOLECULAR BIOLOGICAL TUMOR MARKERS O. A. MIKHANOVSKY, O. M. SUKHINA, N. O. ARTAMONOVA, Yu. V. KHARCHENKO The results of a combined treatment of the patients with stage I–II endometrial cancer (Т1–2N0M0) using individual adjuvant therapy protocols have been presented. It has been noted that the selec- tion of a group of patients at increased risk of the disease recurrence on the basis of a set of indices and the range of their total value allows the selection of an adequate protocol of adjuvant therapy. Key words: endometrial cancer, molecular biological markers, treatment results, adjuvant therapy. Надійшла 30.09.2020 41 АКУШЕРСТВО І ГІНЕКОЛОГІЯ