VII. ОСВІТНІ ПРОГРАМИ УДК: 616.89+616-056.7-008.9 ПСИХИАТРИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ И НАСЛЕДСТВЕННЫЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ – ПРИЧИННО-СЛЕДСТВЕННЫЕ СВЯЗИ (Лекция) Гречанина Е.Я. Украинский институт клинической генетики ХНМУ, Харьков Посвящается Украинскому психиатру от Бога - профессору Бочерикову Н.Е. Поиск путей ранней диагностики и лечения психических болезней привели врачей к наследственной патологии, которая сопровождается острыми и хроническими нарушениями психики. Поиск оказался успешным. Сегодня появилась возможность представить убедительные данные о наследственной обусловленности многих случаев кататонического синдрома, депрессии, психозов, девиантного поведения. Эти нарушения найдены в недрах наследственных болезней обмена (НБО). Ф. Седель и соавторы в 2007 г. предложили классификацию наследственных болезней обмена (НБО) в соответствии с типом психиатрических симптомов при дебюте заболевания и выделили три группы заболеваний. Группа 1 – заболевания, требующие неотложной помощи, при которых нарушения могут проявляться в виде острых и рецидивирующих приступов спутанности сознания, иногда ошибочно диагностируемых как острый психоз. Входящие в эту группу болезни включают в себя дефекты цикла образования мочевины, дефекты повторного метилирования гомоцистеина и порфирии. Группа 2 - болезни с хроническими психиатрическими симптомами, возникающими в подростковом и зрелом возрасте. При этом зачастую наблюдаются кататонический синдром, зрительные галлюцинации и аггравация при лечении. Эта группа включает в себя гомоцистинурию, болезнь Вильсона, адрено-лейкодистрофию и некоторые лизосомные нарушения. Группа 3 - характеризуется легкой умственной отсталостью и поведенческими изменениями или изменениями личности при позднем дебюте заболевания. Она включает в себя гомоцистинурию, спинносухожильный ксантоматоз, некетонемическую гиперглицинемию, недостаточность моноаминоксидазы А, недостаточность дегидрогеназы янтарного полуальдегида, недостаточность креатинового транспортера, а также α- и β-маннозидоз. Единственным инструментом, позволяющим выделить наследственно обусловленные формы психиатрических нарушений, является дифференциальная диагностика, включающая классические методы (анамнез болезни и жизни семьи, анализ родословной, соматогенетическое исследование, современные технологии). Важность дифференциальной диагностики обусловлена: · На «психиатрической стадии» болезни специфическое лечение наиболее эффективно перед наступлением необратимых неврологических нарушений. · Атипичные психиатрические симптомы, не резко выраженные симптомы органического поражения ЦНС должны наводить на мысль о наличии НБО. · НБО являются раритетными, но важными причинами психиатрических расстройств у подростков или взрослых. · Психиатрические симптомы могут оставаться изолированными в течение многих лет, перед тем как станут очевидными более специфические органические симптомы. · Так как психиатры плохо осведомлены об этих раритетных расстройствах, то НБО, наблюдаемые лишь при чисто психиатрическом заболевании остаются незамеченными. · Может понадобиться специфическое лечение. · Можно избежать метаболической декомпенсации. · Можно дать правильную консультацию. · Гарантией успешного лечения является то, что психиатры и клиницисты в общем осведомлены об этих особых клинических проявлениях. Ф. Седелем современные данные и личный опыт обобщены в таблицах, которые мы приводим как самые лаконичные с высокой степенью смысловой нагрузки. Мы несколько видоизменили характер их построения, оставив авторство за известным психиатром. Анализ современных данных о клиническом течении различных наследственных нарушений обмена позволил установить наличие психических нарушений различного характера при многих нозологических формах НБО. Наиболее полные указания о таких нарушениях можно найти в монографиях GF Hoffmann et al. Inherited metabolic diseases, 2002; N. Blau et al. Physician's guide to the laboratory diagnosis of metabolic diseases, 1996. Наш опыт диагностики и лечения наследственных болезней, накопленный на протяжении 30 лет, также подтверждает возможность разнообразных психиатрических нарушений, которые могут быть одним из первых признаков в манифестации метаболических болезней. Среди нарушений промежуточного обмена, сопровождающихся психиатрическими симптомами, мы встречаем как раритетные формы, так и часто встречающиеся. По мнению N. Blau et al., 1996, нарушение цикла мочевины характеризуется достаточно выраженными клиническими признаками нарушения ЦНС еще в неонатальном периоде (табл.2). Таблица 1. Формы НБО, сопровождающиеся психическими нарушениями Болезни Наследствен- ность/ возраст при дебюте за- болевания Психиатричес- кие симптомы Неврологичес- кие симптомы Системные симптомы МРТ головно- головного мозга Основные метаболические нарушения Скрининг-тесты (первоочередные тесты выделены жирным шрифтом) Интоксикации Нарушения орнитинового цикла Х-сцепленный тип наследования (недостаточ- ность ОТС), АR/ в любом возрасте Приступы спутанности сознания, аномальное поведение; бред, вызванный высоким уровнем потребления белка или интенсивным белковым катаболизмом Инсультоподоб- ные эпизоды (диплопия, гемипарез), пирамидные симптомы, эпилепсия, кома Тошнота, рвота, головная боль Обычный отёк или отёк мозга или высокий сигнал коры головного мозга на Т2- взвешенных последова-тельностях Гипераммоние- мия, гипреглутаминемия, нарушения других аминокислот в зависимости от метаболической блокады Аммониемия, уровень аминокислот, уровень оротовой кислоты в моче Недостаточ-ность MTHFR АR/в любом возрасте Лёгкая умственная отсталость, спутанность сознания, депрессия, психоз, острые или подострые психические симптомы (часто – после хирургических вмешательств, перенесенные инфекции, переломы) Кома, пирамидный синдром, периферическая нейропатия, инсульты эпизоды тромбоэмболии Нормальная или лейкоэнцефало- патия Гипергомоцис-теинемия >100 мкмоль/л, гипо- метионинемия, низкий уровень фолатов Гомоцистеине- мия, уровень аминокислот, уровень фолатов в крови Нарушения метаболизма кобаламинов АR/в любом возрасте Лёгкая умственная отсталость, спутанность сознания, депрессия, психоз Пирамидные симптомы, периферическая нейропатия, атрофия зрительного нерва Пигментный ретинит, гломеруло-нефрит, эпизоды тромбоэмболии Нормальная или лейкоэнцефало- патия Гипергомоцис-теинемия >100 мкмоль/л, гипо- метионинемия, метилмалоновая ацидурия Гомоцистеине- мия, аминоацидемия, гиперамино-ацидурия, органические кислоты в моче Острые порфирии AD/взрослые Эпизоды спутанности сознания, психоз, депрессия Острая периферическая нейропатия, эпилепсия Кишечные проблемы (боль, запор), семейная вегетативная дисфункция, тёмный цвет мочи, кожные симптомы (копропорфи- рия и смешанная порфирия) Нормальная или последующая лейкоэнцефало-патия, или высокие сигналы в кортикальной и субкортикаль-ной области сигнала Высокий уровень выделения δ-аминолевулината и порфобилиногена с мочой Уровень пор- фобилиногена в моче Болезнь Вильсона АR/в любом возрасте 51% больных имеют психиатричес-кие проблемы Поведенческие изменения и изменения личности, депрессия. Редкие случаи психоза, Раздражитель-ность, Эмоциональность, агрессия, гнев у 70% больных, Опасность нейролептиков (острый прогрессирующий синдром с акинезией и ригидностью) Нарушения движений, дизартрия Роговичное кольцо Кайзера-Флейшера, хронические заболевания печени Высокий сигнал базальных ядер на Т2- последователь-ностях Высокий уровень выделения меди с мочой, низкий уровень меди в плазме, низкий уровень церулоплазми-немии Церулоплазмин, купремия, купрурия Недостаточость цистатионин-β-синтазы АR/в любом возрасте 51% больных имеют психиатричес-кие проблемы Умственная отсталость, поведенческие изменения и изменения личности. Редкие случаи психоза Жестокость, Злоупотребление лекарством или алкоголем, повышена активность Эпилепсия, инсульты, дистония Тромбоэмбо-лические события, Марфано-подобные признаки, подвывих хрусталика Нормальная Гипрегомоцис- теинемия >100 мкмоль/л, гиперметионинемия Гомоцистеине- мия, гипераминурия Некетонеми-ческая гипергли- цинемия АR/в любом возрасте Умственная отсталость, поведенческие проблемы, эпизоды спутанности сознания Нарушения движений, вызванные лихорадкой Отсутствуют Нормальная Гиперглицинемия, гиперглицинурия, отношение глицин в ЦСЖ/ глицин в крови выше 0,04 Изменение уровня аминокислот в крови и в ЦСЖ Недостаточность дегидрогеназы янтарного альдегида АR/в детском возрасте Умственная отсталость, поведенческие проблемы Эпилептические приступы Отсутствуют Чаще - нормальная Высокий уровень выделения γ-гидроксимасляной кислоты с мочой Органические кислоты Метаболизм сложных молекул Спинносухожи- льный ксантоматоз АR/в любом возрасте Редкие случаи психоза Мозжечковая атаксия, спастический парапарез, деменция, периферическая невропатия, паркинсонизм Юношеская катаракта, ксантомы, хроническая диарея Лейкоэнцефа-лопатия, сигнальные нарушения (низкие или высокие) зубчатых ядер мозжечка Высокий уровень холестерола Стеролы (ВЭЖХ) Метахромати-ческая лейкодистрофия АR/в любом возрасте Психозоподобные признаки (имитирующие шизофрению) Когнитивные расстройства, спастический парапарез, мозжечковая атаксия, демиелинизиру-ющая полинейропатия Отсутствуют Перивентрику- лярная лейко-энцефалопатия Низкий уровень активности арилсульфатазы А, высокий уровень выделения сульфатидов с мочой Активность арилсульфатазы А (в крови) GM2-ганглиози- доз АR/в любом возрасте Эпизоды психоза, депрессия, маниакальный синдром Мотонейронная болезнь нижних конечностей, мозжечковая атаксия, пирамидные симптомы, дистония, сенсорная полинейропатия Семейная вегетативная дисфункция Нормальная или мозжечковая атрофия Низкий уровень активности гексозаминидаз А или А+В Уровень активности гексозаминидаз (в крови) Болезнь Ниманна-Пика тип С АR/в любом возрасте Психоз, депрессия, маниакальный синдром Когнитивные расстройства, мозжечковая атаксия, вертикальная глазодвигательная апраксия, нарушения движений (дистония, миоклонус) Спленомегалия, гепатомегалия Нормальная или кортикальная/мозжечковая атрофия Аномальное накопление неэстерифициро-ванного холестерола в лизосомах Фибробласты α-Маннозидоз АR/в любом возрасте Умственная отсталость, эпизоды психоза, спутанность со- знания Мозжечковая атаксия, пирамидные симптомы Глухота, инфекции верхних дыхательных путей, дизморфия Нормальная или с последующим развитием картины лейкоэнцефа-лопатии Высокий уровень выделения олигосахаридов с мочой, низкий уровень активности α-маннозидазы Анализ олигосахаридов (в моче), уровень активности α-маннозидазы (в крови) β-Маннозидоз АR/в любом возрасте Умственная отсталость, повышенная активность, агрессивность Демиелинизи- рующая полинейропатия Ангиокератомы, глухота, инфекции верхних дыхательных путей Нормальная Высокий уровень выделения олигосахаридов с мочой, низкий уровень активности β -маннозидазы Анализ олигосахаридов (в моче), уровень активности β-маннозидазы (в крови) Синдром Санфилиппо (МПС III) АR/в любом возрасте Умственная отсталость, дизинтегрирую-щее поведение, аутизм Деменция Лёгкие дизморфические симптомы, пигментный ретинит Нормальная Высокий уровень выделения гепарансульфата, низкий уровень ферментативных активностей (тип недостаточности фермента зависит от типа синдрома Санфилиппо: А, В, С или D) Анализ мукопо- лисахаридов (в моче), специфический ферментативный анализ (в крови) Цероидный липофусциноз АR (иногда AD)/в любом возрасте Депрессия Деменция, экстрапирамидные симптомы, эпилепсия, мозжечковая атаксия, атрофия зрительного нерва Отсутствуют Атрофия головного мозга Отложения липофусцина в нейронах, редкие случаи заболевания с недостаточностью пальмитоилпро-теинтиоэстеразы (РРТ) у взрослых Электронная микроскопия кожных, ректальных биопсий или биопсии головного мозга. Уровень активности РРТ (в крови) Болезнь Фабри Х-сцепленный тип наследования Депрессия, суицид Внезапные приступы акропарестезий Cornea verticillata, протеинурия, кардиомиопатия, ангиокератомы, тугоухость Лейкоэнцефа-лопатия, высокий сигнал подушек таламуса (последовате- льности Т1), вертебробази- лярная долихо- эктазия Низкий уровень активности α-галактозидазы Уровень α-галактозидазы в крови Адренолейкоди-строфия (церебральная форма) Х-сцепленный тип наследования/ в любом возрасте Психоз, маниакальный синдром, депрессия Спастический парапарез, эпилепсия, атрофия зрительного нерва Недостаточность надпочечников (болезнь Аддисона) Лейкодистро-фия Высокий уровень сверхдлинноцепо-чечных жирных кислот (VLCFA) Уровень VLCFA в крови Прочие болезни Недостаточ-ность крарнитинового транспортера Х-сцепленный тип наследования/ в детском возрасте Умственная отсталость, поведенческие проблемы Гемизиготы: миопатически-подобные признаки, эпилепсия Кишечные проблемы (гемизиготы) Низкий уровень креатина при проведении МР спектроскопии Низкий уровень карнитина, МР спектроскопия головного мозга Недостаточ- ность моноамин- оксидазы А Х-сцепленный тип наследования/ в детском возрасте Умственная отсталость, пароксизмальные поведенческие расстройства Отсутствуют Отсутствуют Низкий уровень пролактина, высокий уровень допамина, низкий уровень гомованилиновой кислоты и 5-гидроксиин-долилуксусной кислоты Пролактинемия, анализ допамина, серотониновых метаболитов (в моче, ЦСЖ и в крови) ААС—хроматография аминокислот (в плазме и моче); AR—аутосомно-рецессивный; AD- аутосомно-доминантный; MSUD-болезнь кленового сиропа; ОАС-хроматография органических кислот (только в моче); ОТС-недостаточность орнитинтранскарбамилазы Таблица 2. Нарушения цикла мочевины (CPS (карбомилфосфатсинтетаза), OTC (орнитинтранскарбамилаза), CITR (аргинисукцинатсинтаза), ASA (аргинисукцинатлиаза)), (NAGS (N-ацетилглутаматсинтаза)) и (ННН (гиперорнитинемия – гипераммониемия-гомоцитрулинемия)): острое течение в неонатальном периоде Система Симптомы/маркеры Неонатальный период Специфические клинические симптомы Нехарактерные, и варьируемые в пределах от летаргии до приступов Обычная лаборатория Мочевина в плазме Аммиак в плазме АсТ в плазме АлТ в плазме ↓ ↑↑ ↑ ↑ Специальная лаборатория Глутамин в плазме Аланин в плазме Цитруллин в плазме Аргинин в плазме, в моче Аргиносукцинат в плазме, в моче Лизин в плазме, в моче Орнитин в плазме, в моче Гомоцитруллин в моче Оротовая кислота в моче Оротидин в моче ↑-↑↑ а а а а а b b b Желудочно-кишечный тракт Рвота Проблемы вскармливания + ± Органы дыхания Апноэ Алкалоз (в начальной стадии) ± ± Печень Гепатомегалия ±-+ ЦНС «Сепсисоподобная» симптоматика Летаргия Разражимость Приступы/тремор Помрачение сознания/кома Тонус ↑ или ↓ ± + + ± ± ↓ Гематологическая Коагулопатия ± а Вариабельно повышающийся или понижающийся показатель в зависимости от нарушения b Вариабельно повышающийся, нормальный или отсутствующий показатель в зависимости от нарушения Вместе с тем гипераммонемия может начинаться с грудного возраста и возникать во всех возрастных группах до периода полового созревания (табл. 3). Таблица 3. Гипераммонемии (CPS, OTC, CITR, ASA, ARG, NAGS, LPI, ННН): гипераммониемии «с поздним дебютом »- начиная с грудного возраста до периода полового созревания Система Симптомы/ маркеры Нарушение Общее CPS OTC CITR ASA ARG NAGS LPI HHH Специфические клинические симптомы, ЦНС Поведенческие изменения Спутанность сознания Летаргия Невнятная речь «Мигрень» «Синдром Рейе» Умственная отсталость Трудности в обучении Атаксия Вызывающая гипераммониемию «чувствительность к вальпроату» «Гипераммониемическая кома», провоцируемая со стрессом или травмой Пирамидные симптомы + + + + + + + + + + + + Мышечная спастичность Приступы Помрачение сознания Кома Нарушения сна Бред Галлюцинации Психоз Спастическая ди- или тетраплегия Тремор Атаксия Хореоатетоз ± ± + + + + + + + + + + + + + + + + Обычная лаборатория Мочевина в плазме Аммиак в плазме АСаТ в плазме АЛаТ в плазме Энцефалопатическая ЭЭГ ↓ ↑↑ ↑ ↑ ± Специальная лаборатория Глутамин в плазме Аланин в плазме Аспарагин в плазме Специфические изменения по содержанию аминокислот в плазме и моче Оротовая кислота, оротидин, урацил в моче Атрофия головного мозга (МРТ) ↑-↑↑ ↑-n ↑-n ± ↑↑ ↑-n ↑↑ ↑ ↑ Желудочно-кишечный тракт Рвота, (периодическая) Задержка в развитии Непереносимость белка Вегетарианская диета + + + + Печень Гепатомегалия/ фиброз ± ± ± ± Органы дыхания Пневмония Лёгочно-альвеолярный протеиноз + + Почки Гломерулонефрит + Скелет Остеопороз + Глаза Депигментация сетчатки Хориоретинальное истончение + + Волосы и кожа Ломкость волос и наличие сыпиb Трихоклазия узелковая + а Вариабельно повышающийся или понижающийся показатель в зависимости от нарушения b Свойственно всем пациентам при выраженной недостаточности аргинина. Среди различных НБО, сопровождающихся психиатрическими синдромами, особое место занимают болезни Вильсона-Коновалова-церебро-гепаторенальная дегенерация. Поражение центральной нервной системы при этом заболевании глубокое и многостороннее. Как видно из таблицы 4 это нарушение обмена имеет свои специфические клинические проявления, манифестация которых возможна, начиная с детского возраста. Среди поражений ЦНС обращают на себя внимание случаи, сопровождающиеся шизофренией, которая может манифестировать в подростковом или взрослом возрасте. Поскольку для этого заболевания существуют методы точной диагностики и разработано достаточно эффективное лечение, особое значение приобретает его ранняя диагностика. Таблица 4. Болезнь Вильсона Система Симптомы/ маркеры Неона-тальный период Ранний детс- кий возраст Детс- кий возраст Подро-стки Взрос- лые Специфические клинические симптомы Желтуха + ± ± Гепатоспленомегалия + + + Кольцо Кайзера-Флейшера + ± ± Асцит + + + Гемолитическая анемия + ± ± Обычная лаборатория АсТ в сыворотке ↑ n-↑ n-↑ АлТ в сыворотке ↑ n-↑ n-↑ Альбумин в сыворотке ↓ n-↓ n-↓ Билирубин в сыворотке ↑ n-↑ n-↑ Специальная лаборатория Медь в сыворотке ↑ ↑ ↑ ↑ Медь в печени n-↑ ↑ ↑ ↑ Медь в моче ↑ ↑ ↑ Церулоплазмин в сыворотке ↓ ↓ ↓ Включение меди в церулопла- змин (биопсия печеночной ткани) ↓ ↓ ↓ Синдром Фанкони (4-гидро- ксифенилпировиноградная кислота в моче) + + + + + ЦНС Кома ± + ± Энцефалопатия ± ± ± Эпилепсия + + Летаргия ± + + Дистония + + Атаксия + + Атетоз ± ± Раздражимость, тремор ± ± ± Изменение почерка ± ± Дизартрия + + Дисфагия ± + + Периферическая невропатия + + Ложный бульбарный паралич ± ± Спазмы мышц ± ± ± Неуклюжесть ± + + Затрудненная речь + + Шизофрения ± ± Катаракты ± ± ± Глаза Страбизм ± ± ± Ксерофтальмия ± ± ± Гемералопия ± ± ± Гематологичес-кая система Острый гемолиз ± ± ± Тромбоцитопения ± ± ± Лейко(цито)пения ± ± ± Пан(гемо)цитопения ± ± ± Коагулопатии ± ± ± Кровотечения ± ± ± Носовое кровотечение ± ± ± Внутрисосудистая коагуляция ± ± ± Почечная система Ацидоз почечных канальцев ± ± ± Аминоацидурия ± ± ± Гиперкальциурия + + ± Урикозурия ± ± ± Острая почечная недостаточн- ость ± ± ± Камни в почках ± ± ± (Истинная) гематурия ± ± ± Скелетная система Остеопороз ± ± ± Бляшковый остеосклероз ± ± ± Остеомаляция ± ± ± Хондрокальциноз ± ± ± Остеоартрит ± ± ± Хондромаляция ± ± ± Скованность по утрам ± ± ± Эндокринная система Аменорея ± ± Гинекомастия ± ± Боли в животе ± ± Перитонит ± ± Голубые прожилки на ногтях пальцев ± ± Особое внимание заслуживают формы НБО, ассоциированные с нарушением обмена метионина, фолатного цикла и гипометилирования. Интерес к гомоцистинурии у исследователей всего мира возрастает в геометрической прогрессии в связи с тем, что это нарушение обмена затрагивает многочисленные органы и системы человеческого организма, принимая участие в развертывании острого метаболического криза в разные периоды онтогенеза – с момента эмбрионального развития и до старости. Нарушение обмена метионна оказалось связанным с механизмом регуляции генной экспрессии, поскольку метионин является донором метильных групп. Клинически значимые нарушения обмена метионина сопровождают не только точечные мутации в ядерном геноме, но и так называемые полиморфные гены. Генный полиморфизм - это изменения в последовательностях структуры генов, встречающиеся с различной частотой и имеющие влияние на функцию белков. Ген MTHFR локализован на 1р36.3, длина кодирующего региона – 1980 п.н., последовательность АК эволюционно сохранена. Структура – 11 экзонов длиной от 102 до 432 п.н. и интронов длиной 250-1500 п.н. (один – 4200 п.н.). Полиморфизм гена MTHFR представлен двумя вариантами: 1. С677Т→ А → V в сайте связывания фолата. · hmzgt C677T – термолябильность, снижение активности фермента до 35%; · повышение гомоцистеина в крови. · Частота hmzgt – 10-12%, htzgt – 40% 2. А1298С→G →A, снижение активности MTHFR до 60% (вследствие изменения регуляции фермента его ингибитором S-аденозилметионином). · Концентрация гомоцистеина не повышается, уровень фолатов не снижается. · Компаунд 677Т и 1298 сопровождается снижением активности фермента, гипергомоцистеинемией, снижением уровня фолатов. Механизм патологического влияния нарушенного обмена метионина на функцию различных органов и систем различный: с одной стороны – нарушение естественного биосинтеза приводит к накоплению промежуточных продуктов в виде гомоцистеина и его димера гомоцистина в сосудистом русле с последующим развитием тромбофилии на фоне эндотелиальной дисфункции. С другой стороны – развивающееся гипометилирование, по-видимому, провоцирует экспрессию мажорных мутаций и приводит к клинической манифестации генетических компаундов – моногенных синдромов в сочетании с дефицитом фолатного цикла. Представленная концептуальная биохимия (рис. 1,2) демонстрирует потенциальную возможность развития различных клинических форм патологии (табл. 5-10, цитируются по N. Blau et al., 1996). CBS - цистатионин-бета-синтетаза MS – Метионсинтетаза В6 – витамин В6 (пиридоксин) В11 – витамин В11 (фолиевая кислота) В12 – витамин В12 (цианокобаламин) MTHFR – 5,10-метилентетрагидрофолалредуктаза Рис. 1. Концептуальная биохимия гомоцистеина Рис. 2. Метаболический цикл метионина (цитируется по G. Hoffmann) SHAPE \* MERGEFORMAT Рис. 3. Классическая гомоцистинурия Рис. 4. Мягкая гомоцистинурия Компаунд 677 С/Т MTHFR в гомозиготном состоянии и 66А/G MTRR в гетерозиготном состоянии Рис. 5. Гомоцистинурия, І тип Рис. 6. Нарушение обмена серосодержащих аминокислот – полиморфизм в гене MTRR в гомозиготном состоянии Таблица 5. Легкая гипергомоцистинемия (N. Blau et al., 1996) Клин. признаки: наличие фактора риска (особенно в связи с недостаточностью фолата) при: · ранней сосудистой болезни в 3-ей и 4-ой декаде (инфаркты, тромбоз, эмбо​лии—не соответствующие детскому возрасту); · наличии дефектов невральной трубки при материнской гипергомоцистеинемии. Причины: MTHFR—полиформизм A222V (677С>Т), термолабильный вариант, гомозиготность у 5% европейцев), в связи с относительной недостаточностью фолата. · гетерозиготность по недостаточности цистатионин-Р-синтазы; · эндогенные и экзогенные нарушения метаболизма фолиевой кислоты; · недостаточность витамина B12. Диагноз: ↑гомоцистеин в плазме (специфический анализ) до 30-40 мкмоль/л, учесть метиониновую нагрузку Терапия: приём 5 мг/сут фолиевой кислоты, 100 мг/сут витамина Вб (пиридоксин). Таблица 6. Недостаточность цистатионин бета-синтаза (CBS) (N. Blau et al., 1996) Система Симптомы/ маркеры Детский возраст Взрослые Специфические клинические симптомы Эктопия хрусталиков глаза Умственная отсталость Тромбоэмболические осложнения ± ± ± ± ± ± Специфические клинические симптомы Остеопороз ± ± Специальная лаборатория Метионин в плазме крови Гомоцист(е)ин, свободный /общий в плазме крови Гомоцистеин-цистеин в плазме крови Цистин в плазме Гомоцистин в моче Гомоцистеин-цистеин в моче Проба на нитроцианид в моче ↑ ↑ ↑ ↓ ↑ ↑ + ↑ ↑ ↑ ↓ ↑ ↑ + ЦНС Умственная отсталость Психиатрические симптомы Приступы Инфаркты ± ± ± ± ± ± ± ± Глаза Близорукость Эктопия хрусталиков глаза ± ± ± ± Скелетная Сколиоз Арахнодактилия—«марфано- идные признаки» Деформации грудины Вальгусная деформация колена Остеопороз ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± Сосудистая Окклюзии ± ± Дерматологическая Прилив крови к лицу ± ± Таблица 7. Функциональная недостаточность метионинсинтазы (cblE, cblG) (N. Blau et al., 1996) Система Симптомы/ маркеры Детский возраст Взрослые Специфические клинические симптомы Отставание в развитии Мегалобластная анемия + + + + Специальная лаборатория Гомоцистин в моче Метионин в плазме крови Гомоцист(е)ин, свободный /общий в плазме крови ↑ ↓- n ↑ ↑ ↓- n ↑ Обычная лаборатория Макроцитарная анемия Аномальная ЭЭГ + ± + ± ЦНС КТ: атрофия головного мозга Умственная отсталость Гипотония Приступы Нарушения походки Периферическая невропатия ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± Глаза Нистагм Аномальная электроретино- грамма Пониженная острота зрения ± ± ± ± ± ± Таблица 8. Недостаточность сульфитоксидазы (N. Blau et al., 1996) Система Симптомы/ маркеры Детский возраст Взрослые Специфические клинические симптомы Приступы, не поддающиеся лечению Эктопия хрусталиков глаза Задержка психомоторного раз- вития + + + + Обычная лаборатория При недостаточности кофактора молибдена: мочевая кислота в плазме мочевая кислота в моче ↓ ↓ ↓ ↓ Специальная лаборатория Тест на содержание сульфита в моче S-Сульфоцистеин в плазме S-Сульфоцистеин в моче Таурин в плазме Таурин в моче Сульфат в моче Цистин в плазме Тиосульфат в моче При недостаточности кофактора молибдена: ксантин в моче гипоксантин в моче МРТ/КТ: атрофия головного мозга, дилатированные желу- дочки + ↑ ↑ ↑ ↑ ↓ ↓ ↑ ↑ ↑ + ↑ ↑ ↑ ↑ ↓ ↓ ↑ ↑ ↑ ± ЦНС Аксиальная гипотония/ периферическая гипертония Основные моторные приступы Отставание в развитии Гемиплегия, атаксия, хореепо- добные движения + + + + + Глаза Эктопия хрусталиков глаза + Желудочно-кишечный тракт Затруднения при вскармливании + + Таблица 9. Функциональная недостаточность метилмалонил-СоА-мутазы и метионинсинтазы (cblC, cblD, cblF) (N. Blau et al., 1996) Система Симптомы/ маркеры Детский возраст Взрослые Специфические клинические симптомы Отставание в развитии Задержка в развитии Мегалобластная анемия ± ± ± ± ± Специальная лаборатория Гомоцистин в моче Метилмалоновая кислота в моче Метионин в плазме крови Гомоцист(е)ин, свободный /общий в плазме крови ↑ ↑ ↓- n ↑ ↑ ↑ ↓- n ↑ Обычная лаборатория Макроцитарная анемия Гиперсегменто-ядерные гранулоциты Тромбоцитопения ± ± ± ЦНС Умственная отсталость Гипотония Летаргия Приступы Мышечная спастичность Миелопатия Нарушение походки Нарушенная речь Деменция Острый психоз ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± Глаза Дегенерация сетчатки ± Таблица 10. Недостаточность гамма-цистатионазы (N. Blau et al., 1996) Система Симптомы/ маркеры Детский возраст Взрослые Специфические клинические симптомы Отсутствуют Специальная лаборатория Цистатионин в плазме крови Цистатионин в моче ↑ ↑ ↑ ↑ Наши наблюдения над 1238 больных с различными формами наследственной патологии позволили выявить среди них трех, у которых психиатрические расстройства сопровождали дефицит фолатного цикла, у 1 - в сочетании с нейрожелудочнокишечной энцефалопатией (MNGIE), у 2 – с тромбофилиями (табл.11). Патогенетическая терапия во всех случаях дала положительный эффект. Таблица 11. Психиатрические расстройства, ассоциированные с дефектами фолатного цикла Характер нарушения Возраст манифес-тации Психиатрические симптомы Неврологические симптомы Системные нарушения Мутация гена 677 С /Т MTHFR (A222V) 15 лет Легкая умственная отсталость, психоз, депрессия, суицидальные попытки Периферическая нейропатия, лейкоэнцефалопатия МТХ, синдром MNGIE Нарушение метаболизма кобаламинов (мутация MTRR A66G 19 лет Легкая УО, психоз, наркомания Лейкоэнцефалопатия Эмболия легочной артерии Недостаточность CBS 11 лет УО, девиантное поведение, немотивированная улыбка Дистония Эпизоды тромбоэмболии Ф. Седель приводит полученные им данные о высокой эффективности патогенетического лечения некоторых НБО, которые сопровождаются психиатрическими расстройствами (табл. 12). Таблица 12. Излечимые НБО, представленные психиатрическими симптомами (Ф. Седель с соавт.,2007) Болезни Способы лечения Дефекты орнитинового цикла Ограничение потребления белка, бензоат натрия, фенилбутират натрия, L-аргинин, гемодиафильтрация в случае комы. Недостаточность MTHFR Фолиевая кислота, бетаин, витамин В12, рибофлавин Нарушения кобаламинового метаболизма Гидроксокобаламин, фолиевая кислота, бетаин Острые порфирии Избегать инициирующих факторов, перфузия глюкозы, перфузия гема Болезнь Вильсона D-Пеницилламин, цинк, триентин Недостаточность цистатионин-β-синтазы ВитаминВ6, безбелковая диета, Спинносухожильный ксантоматоз Хенодеоксихолевая кислота Некетонемическая гиперглицинемия Бензоат натрия, декстрометорфан Янтарный полуальдегид дегидрогеназы Бензодиазепины MTHFR—метилентетрагидрофолатредуктаза. Следует отметить важное обстоятельство: лечение, используемое в психиатрии способно обострять метаболические заболевания, вплоть до метаболического криза и летального исхода. Так, используемый при лечении вальпроат в случаях нарушения орнитинового цикла может привести к его полной блокаде. Использование имипримина, мепробамата, метиприлона на фоне порфирии может оказать порфирогенный эффект. Применение нейролептиков при лечении болезни Вильсона-Коновалова опасно развитием блокады рецепторов допамина D2. Вальпроат, примененный при наследственном нарушении дыхательной цепи, может привести к ее блокаде. Диагностическая стратегия. Наличие НБО у пациента с психиатрическими проблемами необходимо подозревать в следующих ситуациях: · когда семейный анамнез отягощен Х-сцепленной наследственной передачей болезни или когда НБО уже было выявлено в семье. · когда клинические признаки инициируются факторами, приводящими к повышенному катаболизму белков (лихорадка, избыточное потребление пищи, хирургическая операция или продолжительное воздержание от еды). · когда наблюдаются признаки многочисленные клинические признаки (неврологические признаки когнитивной или двигательной дисфункции, кожные проблемы, офтальмологические, висцеральные нарушения). Трудности в диагностике обусловлены наличием изолированных психиатрических признаков, нередко отсутствием отягощенной родословной и выраженных клинических соматических признаков. Преодолеть эти трудности возможно с помощью приводимой стратегии (схема 1). Схема 1 Таким образом, ранняя диагностика наследственных болезней обмена позволяет разработать индивидуальную тактику ведения как пациента, так и членов его семьи, предупредить развитие психиатрической симптоматики, снизить уровень инвалидизации. ЛИТЕРАТУРА 1. Бадалян Л.О. и др. Наследственные болезни у детей. М., Медицина, 1971 2. Барашнев Ю.И., Вельтищев Ю.Е., Наследственные болезни обмена веществ у детей. М., Медицина, 1978. 3. Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. – 448с. 4. Гречанина Е.Я. Катастрофи перинатального періоду./ Ультразвукова пренатальна діагностика № 18. – с.49-74 5. Медична генетика: Підручник/ Кол.авт.; За ред. О.Я.Гречаніної, Р.В.Богатирьової, О.П.Волосовця.- К.: Медицина, 2007.- 536с 6. Наследственные болезни нервной системы: Руководство для врачей / Под. Ред. Ю.Е. Вельтищева, П.А.Темина – М.: Медицина, 1998 – 496с. 7. Наследственная патология человека / Под. Ред. Ю.Е. Вельтищева, Н.П. Бочкова. – Москва, 1992. – 530с. 8. Наследственные нарушения нервно-психического развития детей: Руководство для врачей/ Под ред. П.А.Темина, Л.З.Казанцевой.- М.:Медицина, 2001- 432 с 9. Проблемы современной генетики/ Под ред. Е.Я.Гречаниной.- Харьков, 2003.-424с 10. Хоффманн Г. И соавт. Метаболические болезни.-2007 11. GF Hoffmann et al. Inherited metabolic diseases. – 2002. 12. H. J. Blom, G. M. Shaw, M. den Heijer, R. H. Finnell, Neural tube defects and folate: case far from closed, Nat Rev Neurosci 7, (2006) 724-731. 13. P. Frosst, H. J. Blom, R. Milos, P. Goyette, C. A. Sheppard, R. G. Matthews, G. J. Boers, M. den Heijer, L. A. Kluijtmans, L. P. van den Heuvel, et al., A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase, Nat Genet 10, (1995) 111-113. 14. N Blau et al. Physician's guide to the laboratory diagnosis of metabolic diseases. – 1996. – 507р. 15. P. L. Rady, S. Szucs, J. Grady, S. D. Hudnall, L. H. Keller, H. Nitowsky, R. K. Matalon, Genetic Polymorphism (G80A) of Reduced Folate Carrier Gene in Ethnic Populations, Mol Genet Metab 73, (2001) 285-286. 16. Y. N. Martin, O. E. Salavaggione, B. W. Eckloff, E. D. Wieben, D. J. Schaid, R. M. Weinshilboum, Human methylenetetrahydrofolate reductase pharmacogenomics: gene resequencing and functional genomics, Pharmacogenet Genomics 16, (2006) 265-277. 17. Weisberg, P. Tran, B. Christensen, S. Sibani, R. Rozen, A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity, Mol Genet Metab 64, (1998) 169-172. 18. P. L. Rady, S. Szucs, J. Grady, S. D. Hudnall, L. H. Kellner, H. Nitowsky, S. K. Tyring, R. K. Matalon, Genetic Polymorphisms of Methylenetetrahydofolate Reductase (MTHFR) and Methionine Synthase Reductase (MTRR) in Ethnic Populations in Texas; a Report of a Novel MTHFR Polymorphic Site, G1793A, American Journal of Medical Genetics 107, (2002) 162-168. 19. S. Soares Melo, D. Camati Persuhn, M. S. Meirelles, A. A. Jordao, H. Vannucchi, G1793A polymorphisms in the methyl- enetetrahydrofolate gene: Effect of folic acid on homocysteine levels, Mol Nutr Food Res 50, (2006) 769-774. 20. K. L. Furie, P. J. Kelly, Homocysteine and stroke, Semin Neurol 26, (2006) 24-32. 21. H. Refsum, E. Nurk, A. D. Smith, P. M. Ueland, C. G. Gjesdal, I. Bjelland, A. Tverdal, G. S. Tell, O. Nygard, S. E. Vollset, The Hordaland Homocysteine Study: a community-based study of homocysteine, its determinants, and associations with disease, J Nutr 136, (2006) 1731S-1740S. 22. D. J. Gaughan, L. A. Kluijtmans, S. Barbaux, D. McMaster, I. S. Young, J. W. Yarnell, A. Evans, A. S. Whitehead, The methionine synthase reductase (MTRR) A66G polymorphism is a novel genetic determinant of plasma homocysteine concentrations, Atherosclerosis 157, (2001) 451-456. 23. N. G. Forouhi, N. Sattar, CVD risk factors and ethnicity--a homogeneous relationship?, Atheroscler Suppl 7, (2006) 11-19. 24. Loktionov, Common gene polymorphisms and nutrition: emerging links with pathogenesis of multifactorial chronic diseases, J Nutr Biochem 14, (2003) 426-451. 25. L. D. Botto, Q. Yang, 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review, Am J Epidemiol 151, (2000) 862-877. K. Robien, C. M. Ulrich, 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and leukemia risk: a HuGE minireview, Am J Epidemiol 157, (2003) 571-582. 27. Zschocke/Hoffmann. Vademecum metabolicum.- Manual of Metabolic Paediatrics.- 2004.- 164р. Гипераминоацидурия, органические ацидурии, гомоцистеинемия, МРТ спектроскопия головного мозга Гомоцистеинемия, церулоплазмин, гексозаминидазы Нормальные Аномальные Нормальные Поиск доклинических соматических симптомов: электродиагностические исследования, офтальмологическое обследование, ультразвуковая эхография брюшной полости. Группа 3: хроническая болезнь с лёгкой умственной отсталостью и поведенческими изменениями. Группа 2: хроническая болезнь с поздним дебютом психиатрических симптомов и отсутствием умственной отсталости. Начать специфическое лечение и подтвердить диагноз. Поиск более частых болезней (томография головного мозга, стандартные биохимические исследования, электроэнцефалограмма и т.д.). Подозрение на наличие НБО в тех случаях, когда: (1) другие частые причины органического характера исключены; (2) имеют место ассоциации с соматическими симптомами, включая умственную отсталость или снижение когнитивных (познавательных) способностей; (3) острый дебют, обострение болезни при лечении при употреблении определенной пищи, при проведении хирургической операции; (4) имеют место психиатрические симптомы (кататония, зрительные галлюцинации); (5) семейный анамнез отягощен. МРТ головного мозга, общие биологические исследования на ЭЭГ, токсикологические исследования, аммониемия. Гомоцистеинемия. Подозрение на наличие порфирий в зависимости от клинических симптомов Хронические ситуации. Острые ситуации (острая или подострая спутанность сознания с соматическими симптомами, т.е. пищеварительные симптомы, головные боли) Атипические психиатрические симптомы: поиск метаболической болезни CBS MHTFR B6 В11 В12 Трансаминирование Гомоцистеин Метионин MS PAGE 22