Харківський національний медичний університет Кафедра інфекційних хвороб, дитячих інфекційних хвороб, фтизіатрії та пульмонології Комунальне некомерційне підприємство «Міська клінічна лікарня № 13» Харківської міської ради ТЕОРІЯ ТА ПРАКТИКА ГЛЮКОКОРТИКОЇДНОЇ ТЕРАПІЇ Навчальний посібник для самостійної роботи студентів та лікарів різних спеціальностей Харків «Право» 2023 УДК 615.357(075.8) Т33 А в т о р с ь к и й к о л е к т и в: Е. М. Ходош, В. М. Лісовий, М. Г. Щербань, П. В. Нартов,  А. І. Безродна, І. М. Асоян Р е ц е н з е н т и: Дзюблік О. Я. – доктор медичних наук, професор, завідувач відділення неспецифічних захворювань легень у хворих на туберкульоз Національно- го інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф. Г. Яновського, НАМН України; Конопкіна Л. І. – доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри внутрішньої медицини 1 Дніпровського державного медичного університету Обговорено та затверджено на засіданні Вченої ради   Харківського національного медичного університету   (протокол № 5 від 25.05.2023 р.) Теорія та практика глюкокортикоїдної терапії : навч. посіб. для са- мост. роботи студентів та лікарів різних спец. / [Е. М. Ходош, В. М. Лісо- вий, М. Г. Щербань та ін.] ; Харків. нац. мед. ун-т, Каф. інфекц. хвороб, дитячих інфекц. хвороб, фтизіатрії та пульмонології ; Комун. некомерц. підприємство «Міська клініч. лікарня № 13» Харків. міськ. ради. – Хар- ків : Право, 2023. – 148 с. : іл. ISBN 978-966-937-532-3 У посібнику наведено сучасні відомості щодо походження, геномного та неге- номного механізмів дії глюкокортикоїдів, застосування при різних нозологіях із метою лікування запалень, аутоімунних захворювань і раку. Особливу увагу, незважаючи на незамінність та успіх у лікуванні, приділено виникненню побічних ефектів і ре- зистентності глюкокортикоїдних рецепторів. Розширення знань про біологію глюко- кортикоїдів та глюкокортікоїдних рецепторів пов’язане з кращим розумінням моле- кулярних механізмів, що лежать в основі побічних ефектів, стало необхідним для покращення розробки дозувань та терапії загалом. Представлено загальний огляд сучасних уявлень про біологію глюкокортикоїдів з акцентом на синтез, регуляцію та фізіологію. Також того, розглянуто нові й селективні терапевтичні стратегії, що ґрунтуються на визнаних молекулярних механізмах глюкокортикоїдів. Theory and practice of glucocorticoid therapy / E. M. Khodosh, V. M. Lisovyi, M. G. Shcherban, P. V. Nartov, A. I. Bezrodna, I. M. Asoyan. The tutorial provides up-to-date information on the origin, genomic and non-genomic mechanisms of action of glucocorticoids, their use in various nosologies for the treatment of inflammation, autoimmune diseases, and cancer. Despite the indispensability and success in treatment, special attention is paid to the occurrence of side effects and resistance of glucocorticoid receptors. Increasing knowledge of the biology of glucocorticoids and glucocorticoid receptors is associated with a better understanding of the molecular mechanisms underlying adverse effects and has become necessary to improve the development of dosages and therapy in general. A general overview of the current understanding of glucocorticoid biology is presented, with an emphasis on synthesis, regulation, and physiology. New and selective therapeutic strategies based on recognized molecular mechanisms of glucocorticoids are also reviewed. УДК 615.357(075.8) © Ходош Е. М., Лісовий В. М., Щербань М. Г., Нартов П. В., Безродна А. І., Асоян І. М., 2023ISBN 978-966-937-532-3 Т33 3 ЗМІСТ Авторський колектив ............................................................................................5 Список умовних скорочень ..................................................................................7 Словник термінів та понять ................................................................................9 Завдання для слухачів .........................................................................................19 Питання та відповіді для первинного контролю знань................................21 Відповіді на тестові завдання .............................................................................27 Від авторів .............................................................................................................28 Вступ .......................................................................................................................32 Розділ 1. Історична та наукова логіка відкриття глюкокортикоїдів ........ 33 Розділ 2. Визначення, термінологія та класифікації глюкокортикоїдів ..........................................................................................44 Розділ 3. Будова, функція та захворювання надниркових залоз .................49 3.1 Відкриття в галузі нормальної та патологічної фізіології гіпофіза та надниркових залоз ......................................................49 3.2 Ідентифікація стероїдних рецепторів ...........................................51 3.3 Анатомічна будова та функція надниркових залоз .....................52 3.4 Мозковий шар надниркових залоз та пов’язана з ним патологія ...............................................................................58 3.5 Гостра надниркова недостатність .................................................59 3.6 Первинна хронічна недостатність надниркових залоз ...............59 3.7 Вторинна хронічна недостатність надниркових залоз ...............60 3.8 Ятрогенна гіпофункція надниркових залоз .................................61 3.9 Захворювання, пов’язані з гіперфункцією надниркових залоз .................................................................................................61 Розділ 4. Стероїдні гормони, природні та синтетичні глюкокортикоїди ................................................................63 Розділ 5. Фармакокінетика та фармакодинаміка глюкокортикоїдів ..........................................................................................67 Розділ 6. Функція глюкокортикоїдних рецепторів, метаболізм та біохімія глюкокортикоїдів. Геномні та негеномні дії глюкокортикоїдів ..........................................................................................74 6.1 Функція глюкокортикоїдних рецепторів ......................................74 6.2 Метаболічна функція глюкокортикоїдів.......................................76 6.3 Біохімічна оцінка глюкокортикоїдів .............................................77 6.4 Геномні та негеномні дії глюкокортикоїдів .................................79 Розділ 7. Медичні спеціальності та глюкокортикоїди .................................79 4 Розділ 8. Особливості застосування глюкокортикоїдів у клінічній практиці .....................................................................................92 8.1 Клініко-фармакологічна характеристика окремих системних глюкокортикоїдних препаратів ..................................96 8.2 Фармако-терапевтична тактика підбору доз системних глюкокортикоїдів ............................................................................99 8.3 Основні терапевтичні ефекти глюкокортикоїдів .......................101 Розділ 9. Ускладнення при застосуванні глюкокортикоїдів ......................104 9.1 Клінічний випадок ......................................................................106 9.2 Клінічний випадок ......................................................................107 9.3 Клінічний випадок ......................................................................108 9.4 Актуальні питання та попередні відповіді про появу ускладнень внаслідок глюкокортикоїдної терапії .....................109 Розділ 10. Показання, дози, час та умови виникнення побічних реакцій під час використання системних глюкокортикостероїдів .... 112 Розділ 11. Інгаляційні глюкокортикостероїди при хронічних обструктивних захворюваннях легень ................................................... 117 11.1 Співвідношення між дозою та ефектом ІГКС. .........................122 11.2 Побічні ефекти ІГКС ...................................................................122 Розділ 12. Антагоністи глюкокортикоїдів, визначення функції надниркових залоз з метирапоном та дексаметазоном .......................125 12.1 Мітотан .........................................................................................125 12.2 Амфенон В ...................................................................................126 12.3 Визначення функції надниркових залоз: метирапонова проба .....................................................................126 12.4 Дексаметазонова проба ...............................................................127 12.5 Кетоконазол ..................................................................................128 12.6 Міфепрістон .................................................................................128 12.7 Аміноглютетімід ..........................................................................128 12.8 Міфепрістон .................................................................................129 Розділ 13. Клініко-фарамакологічна оптимізація глюкокортикоїдної терапії ........................................................................130 Висновки ..............................................................................................................143 Рекомендована література ................................................................................144 5 Ходош Едуард Михайлович – доцент кафедри інфекційних хвороб, дитячих інфекційних хвороб, фтизіатрії та пульмонології ХНМУ. Завідувач 1-им пульмонологічним відділенням КНП «МКЛ № 13» ХМР, член Європейського Респіраторного спів- товариства, канд. мед. наук, доцент. e-mail: gen.khodosh@gmail.com Лісовий Володимир Миколайович – завідувач кафедри урології, нефрології та андрології імені проф. А. Г. Подрєза ХНМУ, член-кореспондент НАМН України, лауреат Державної премії України, Заслужений лікар України, д. мед. н., професор Щербань Микола Гаврилович – в. о. директора Науково-дослідного інституту гігієни праці та профзахворювань ХНМУ, доктор медичних наук, професор, Заслужений професор ХНМУ, Заслужений працівник ХНМУ Авторський колектив Теорія та практика глюкокортикоїдної терапії 6 Нартов Павло Вікторович – в. о. завідувача кафедри інфекційних хвороб, дитячих інфекційних хвороб, фтизіатрії та пульмонології ХНМУ, д. мед. н., професор Безродна Анастасія Ігорівна – канд. біолог. наук за спеціальністю біохімія, асистент кафедри біологічної хімії ХНМУ Асоян Ірина Миколаївна – доцент кафедри інфекційних хвороб, дитячих інфекційних хвороб, фтизіатрії та пульмонології ХНМУ, канд. мед. наук 7 Список умовних скорочень АГ – артеріальна гіпертензія АТ – артеріальний тиск ANCA – антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла АКТГ – адренокортикотропний гормон, кортикотропін БА – бронхіальна астма БУД – будесонід БДП – беклометазону дипропіонат ЗЗК – запальні захворювання кишківника ВООЗ – всесвітня організація охорони здоров’я ГГНС – гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникова система ГК – глюкокортикоїди ГКС – глюкокортикостероїди ДКА або ДОКС – дезоксикортон, 11-дезоксикортикостерон ШВЛ – штучна вентиляція легень IgE – імуноглобулін Е EULAR – European League Against Rheumatism ІГКС – інгаляційні глюкокортикостероїди ГКТ – глюкокортикоїдна терапія КРГ – кортикотропін-рилізинг-гормон, або кортиколіберин КТ ОГК – комп’ютерна томографія органів грудної клітки КЛР – кислотно-лужна рівновага MDI – meter dosis ingalation (пер. – дозований інгалятор) МФ – міфепристон ОФВ1 – обсяг форсованого видиху за 1-у секунду ПЕТ – позитронно-емісійна томографія ПОШ – пікова об’ємна швидкість ПФС – порушення функції суглобів РА – ревматоїдний артрит СГКС – системні глюкокортикостероїди СЧВ – системний червоний вовчак Т½ – період напіввиведення ТАА – тріамцинолона ацетонід ТТГ – тиреотропний гормон ФЗД – функція зовнішнього дихання ФГДС – фіброгастродуоденоскопія Теорія та практика глюкокортикоїдної терапії 8 FDA – food and drug administration (пер. – управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів у США) ФЗД – функція зовнішнього дихання ФЗГД – фіброгастродуоденоскопія ФЛУ – флунізолід ФП – флютиказону пропіонат ХНН – хронічна ниркова недостатність ХОЗЛ – хронічне обструктивне захворювання легень ц-ГМФ – циклічний гуанозинмонофосфат ЦНС – центральна нервова система 9 Словник термінів та понять Агоніст – речовина, яка стимулює або активує рецептор і викликає певний ефект (наприклад, допамін агоніст α,β-адреноренорецепторів). Повний агоніст викликає максимальний фармакологічний ефект при стимуляції рецептора. Частковий агоніст викликає фармаколо- гічний ефект менше максимального незалежно від дози, що вво- диться, але при цьому запобігає будь-якій його попередній сти- муляції природним агоністом (наприклад, піндолол – частковий агоніст β1-адренорецепоров). Антагоніст – блокує дії агоніста, але сам не викликає жодного ефекту (наприклад, фамотидин – антагоніст Н1-рецепторів гістаміну). Кількість рецепторів на , неоднакова і за- лежить від багатьох чинників.Адаптація – процес пристосування орга- нізму до мінливих умов середовища; міжнародний термін, що означає пристосування організму до загальноприродних, виробничих та со- ціальних умов. Адаптацією називають всі види вродженої та набутої пристосувальної діяльності організмів з процесами на клітинному, органному, системному та організмовому рівнях. Адаптація – процес пристосування організму до мінливих умов середовища; міжнародний термін, що означає пристосування орга- нізму до загальноприродних, виробничих та соціальних умов. Адап- тацією називають всі види вродженої та набутої пристосувальної діяльності організмів з процесами на клітинному, органному, систем- ному та організмовому рівнях. Адаптацією позначають явища при- стосування, які можна порівняти за тривалістю з життям індивіда і зрушення в організмах популяцій протягом декількох поколінь. Аддісона хвороба (morbus Addisoni; бронзова хвороба) – захворю- вання, що виникає внаслідок хронічної недостатності кори надниркових залоз, найчастіше при туберкульозному ураженні. Хвороба описана 1855 року Т. Аддісоном. Розрізняють первинну та вторинну недостат- ність кори ниркових залоз. Первинна обумовлена ураженням самих надниркових залоз, а вторинна – недостатньою стимуляцією їх адре- нокортикотропним гормоном гіпофіза. Найбільш характерними симп- томами хвороби є адинамія, астенія, пігментація шкіри, особливо, на відкритих місцях у шкірних складках та місцях тертя одягу, низька Теорія та практика глюкокортикоїдної терапії 10 скорочувальна здатність серцевого м’яза, гіпотонія, ахілія та інша шлунково-кишкова патологія, нервово-психічні відхилення. Частота, приблизно, 4:100 000. Жінки страждають частіше за чоловіків. Аденогіпофіз (adenohypophisis; грец. aden, adenos залоза + гіпо- фіз) – передня залозиста частка гіпофіза, яка складається з хромофоб- них клітин. Хромофобні або головні клітини, які складають 55–60 % всіх клітин аденогіпофіза, є попередниками хромофільних клітин і гормонів. Хромофільні клітини ділять на ацидофільні та базофільні. Ацидофільні клітини продукують соматотропін і пролактин, а базо- фільні виробляють кортикотропін, тиреотропін і гонадотропін (фолі- кулостимулюючий і лютеїнізуючий гормони). Соматотропін впливає на процеси росту та обмін речовин в усіх органах і тканинах, остан- ні (крінотропні гормони) стимулюють розвиток інших залоз внутріш- ньої секреції та їх функції. Всі гормони аденогіпофіза є білковими речовинами. Виділення гормонів аденогіпофіза відбувається під впливом продуктів нейросекреції ядер гіпоталямуса, так званих ви- вільняючих факторів. Адреналін (adrenalinum; adrenalis наднирковий, відноситься до наднирникової залози; синонім епінефрин) – гормон мозкового шару надниркових залоз похідне амінокислоти тирозину; його фізіо- логічна дія аналогічна ефекту подразнення адренергічних (симпатич- них) нервів. Адреналін впливає на багато функцій організму, викликає посилення та збільшення частоти серцевих скорочень, збільшує серцевий викид, розширює коронарні судини, звужує артеріоли та ка- піляри шкіри, черевних органів та скелетних м’язів, що перебувають у спокої, підвищує систолічний артеріальний тиск, розслабляє мус- кулатуру бронхів, тормозить моторику травного тракту, підвищує працездатність скелетних м’язів, посилює розщеплення глікогену та збільшує вміст цукру в крові. Таким чином, адреналін сприяє по- кращенню взаємодії організму із зовнішнім середовищем та мобілі- зації його функцій для екстрених дій у надзвичайних умовах. Адре- налін руйнується ферментом моноамінооксидазою. Адренокортикотропнийгормон, кортикотропін – це гормон, що складається з амінокислот та виділяються в передній частці гіпо- фіза і стимулює зростання надниркових залоз та стероїдогенез. Словник термінів та понять 11 Альдостерон – гормон кори надниркових залоз, що відноситься до мінералокортикоїдів, утворюється в клубочковій зоні, бере участь переважно в регуляції обміну калію і натрію в організмі. Анаболізм (від грецького підйом) – сукупність процесів синтезу тканинних і клітинних структур, а також необхідних для життєдіяль- ності сполук. Анаболічні стероїди – лікарські засоби, що імітують діяльність тестостерону в організмі. Вплив анаболічних стероїдів прийнято роз- діляти на два види: анаболічний вплив, що допомагає збільшити м’язову масу, і андрогенний, що розвиває та посилює чоловічі стате- ві ознаки. Ангіотензиноген – поліпептид, синтезований у печінці, що роз- щеплюється ферментом реніном на декапептид ангіотензин. Останній після відщеплення двох амінокислот перетворюється на ангіотензин, який є потужним вазоконстриктором та стимулятором виділення альдостерону та канальцевої реабсорбції натрію. Андрогены – загальна збірна назва групи стероїдних чоловічих статевих гормонів, що виробляються статевими залозами (насінни- ками у чоловіків і яєчниками у жінок) і корою надниркових залоз і властивістю в певних концентраціях викликати андрогенез, вірилі- зацію організму – розвиток чоловічих вторинних і третинних статевих ознак. Беклометазону дипропіонат – інгаляційний засіб, проліки. Під дією естераз він перетворюється на активний метаболіт – беклометазону-17-монопропіонат (Б-17-МП), який має виражений місцевий протизапальний ефект. Будесонід – активний синтетичний глюкокортикоїд, відноситься до препаратів пролонгованої дії; інгаляційний засіб. Гідрокортизон – це фармацевтичний термін, що означає кортизол, який використовується при пероральному введенні, внутрішньовенній ін’єкції або місцевому застосуванні. Гіпоталамічні рилізинг-гормони – група нейрогормонів, міше- нями яких є ендокринні клітини передньої частки гіпофіза. З функ- ціональної точки зору рилізинг-гормони поділяють на ліберини (ри- лізинг-гормони, що сприяють посиленню синтезу та секреції відпо- Теорія та практика глюкокортикоїдної терапії 12 відного гормону в ендокринних клітинах передньої частки гіпофіза) та статини (рилізинг гормони, що пригнічують синтез та секрецію гормонів у клітинах-мішенях). До гіпоталамічних ліберинів відно- сяться соматоліберин, гонадоліберин, тиреоліберин і кортиколіберін, а статини представлені соматостатином і пролактиностатином. Глюконеогенез – синтез глюкози за рахунок амінокислот, лакта- ту і жирних кислот тобто, невуглеводних субстратів. Гормони – це біологічно активні речовини, що вивільняються з одних клітин та змінюють метаболізм інших. Спочатку під гормо- нами розуміли лише ті речовини, які діють ендокринно, тобто дося- гають віддалених органів із кров’ю. Пізніше поняття «гормони» розширилося і тепер включає у собі речовини, які мають паракринну дію, тобто дію на сусідні клітини у тому ж органі чи тканині; ауто- кринну дію, тобто дію на клітину, що виділяє, і нейрокринну дію, тобто дію на після синаптичне закінчення після виходу з нейрона. Гормони також розглядуются як міжклітинні гуморальні хімічні ре- гулятори, які секретуються у внутрішнє середовище організму, пере- важно в кров, із спеціалізованих ендокринних клітин і діють на клі- тини-мішені, що містять молекули рецепторів до них. Така, дистант- на, через кровотік, взаємодія між клітинами-продуцентами гормонів і клітинами-мішенями, відомо як ендокринне регулювання. Гормони тканинні (син. Гістогормони, аукоїди) – біологічно активні речовини, які секретуються різними клітинами як під час внутрішньоутробного періоду розвитку, так і в дорослому організмі, беруть участь у регуляції диференціації клітин. Гістогормони роз- глядаются як ліганди хеморегуляції, які выробляются неєндокрінни- ми клітинами та оказують місцеву регульовану дію. Дезоксикортон, 11-дезоксикортикостерон – другорядний міне- ралокортикостероїдний гормон кори надниркових залоз у людини. Є попередником альдостерону. Дистрес (англ. горе нещастя нездужання) негативний вид стресу, що призводить до порушення гомеостазу в організмі. Загальний адаптаційний синдром (стрес) – неспецифічна не- йрогуморальна реакція організму на дію неадекватних факторів стресів довкілля (за Г. Сельє). Словник термінів та понять 13 Імуноглобулін Е – клас антитіл, що є тільки у ссавців. Молекула IgE складається з двох важких ланцюгів (ε-ланцюга) і двох легких ланцюгів κ- або λ-типів. Вміст IgE в плазмі крові дуже малий, а їхня основна роль полягає у розвитку алергічних реакцій, крім того, вони беруть участь в імунній відповіді на паразитів, таких як гельмінти. Імунодепресанти – фармакологічні засоби, що пригнічують іму- ногенез (пригнічують переважно клітинний імунітет). До них від- носять глюкокортикоїди, циклоспорин, такролімус та цитотоксичні засоби. Катаболізм (грец. скидання вниз) – сукупність процесів розпаду тканинних та клітинних структур, а також розщеплення складних сполук для енергетичного чи пластичного забезпечення процесів життєдіяльності. Катехоламіни – гормони мозкової речовини надниркових залоз, медіатори симпатичної та ЦНС. Катехоламіни є найважливішими регуляторами пристосувальних реакцій організму, що забезпечують можливість швидкого та адекватного переходу із спокою у стан збу- дження з тривалим збереженням цього стану. Кломіфен – антиестрогенний засіб вибірково блокує зв’язування естрадіолу з рецепторами в гіпоталамусі та яєчниках, що призводить до стимуляції овуляції за рахунок пригнічення зворотного негативно- го зв’язку та посилення продукції гонадотропінів (ФСГ, ЛГ, пролак- тину). Контринсулярний ефект – ефект, що призводить до підвищення рівня глюкози в крові. Кон’югація – біосинтетичний процес, що супроводжується при- єднанням до лікарської речовини або її метаболітів низки хімічних угруповань або молекул біогенних сполук. Кортиколіберин – гіпоталамічний пептид, що діє на аденогіпофіз і стимулює секрецію адренокортикотропного гормону. Кортикостероїди – гормони, що виробляються в пучковій (глю- кокортикоїди) та сітчастій (мінералокортикоїди) зоні кори наднирко- вих залоз. Кортикотропін (адренокортикотропний гормон, або АКТГ, адре- нокортикотропін, кортикотропний гормон) – тропний гормон, Теорія та практика глюкокортикоїдної терапії 14 що вироб ляється базофільними клітинами передньої частки гіпофіза. За хімічною будовою АКТГ є пептидним гормоном. Кумуляція – накопичення в організмі лікарських речовини. Ліганд (від лат. ligare «зв’язувати») – атом, іон або молекула, пов’язані з іншим атомом (акцептором) за допомогою донорно-ак- цепторної взаємодії. Поняття застосовується в хімії комплексних сполук, позначаючи приєднані до одного або кількох центральних (комплексоутворюючих) атомів металу частинки. Ліпофільність – властивість речовини, що означає її хімічну спо- рідненість до органічних сполук, що є синонімом гідрофобності. Також – характеристика інтенсивності молекулярної взаємодії речо- вини із жировими середовищами. Метаболізм (біотрансформація) лікарських препаратів – комплекс їх перетворень в організмі, внаслідок яких утворюються полярні водо- розчинні речовини – метаболіти. У більшості випадків метаболіти менш активні та менш токсичні вихідних сполук. Але з правила є ви- нятки, коли метаболіти активніші за вихідні сполуки. Метаболічна трансформація – метаболітичне перетворення речовин в організмі за рахунок окислення, відновлення та гідролізу за участю ензимів. Метандростенолон (сленгова назва: Метан) – застосовуваний всередину анаболічний стероїд спочатку синтезований доктором Джоном Зіглером і випущений в США на початку 60-х років минуло- го століття компанією Ciba. Міфепристон – стероїдний препарат Норадреналін – медіатор, що виділяється мозковим шаром над- ниркових залоз і міститься в адренергічних нейронах. Чинить пряму стимулюючу дію на альфа-адренорецептори. Органи та тканини, що входять до ендокринної системи: деякі відділи ЦНС, зокрема, гіпоталамус (1); залози внутрішньої секреції – гіпофіз, щитовидна залоза, паращитовидні залози, надниркові залози (2); органи, що містять значний внутрішньосекреторний компонент – яєчники, яєчка, підшлункова залоза (3); дифузна ендокринна система слизових оболонок дихальних шляхів та органів травлення.