Êëiíi÷íà ãåíåòèêà i ïåðèíàòàëüíà äiàãíîñòèêà ¹ 1 (2) 2013 Головний редактор: Гречаніна Олена Яківна – член-кореспондент НАМН України, д-р мед. наук, професор, завідувач кафедри медичної генетики Харківського національно- го медичного університету, Директор Українського інституту клінічної гене- тики ХНМУ, Генеральний директор Харківського спеціалізованого медико- генетичного центру, Головний позаштатний спеціаліст МОЗ України «Генетика медична, генетика лабораторна» Редакційна колегія: Богатирьова Раїса Василівна — член-кореспондент НАМН України, д-р мед. наук, професор, Міністр охорони здоров’я України, лауреат Державної премії України в галузі науки і техніки Запорожан Валерій Миколайович — академік НАМН України, д-р мед. наук, професор, ректор Одеського національного медичного університету, лауреат Державної премії України в галузі науки і техніки Лісовий Володимир Миколайович — член-кореспондент НАМН України, д-р мед. наук, профе- сор, ректор Харківського національного медичного університету Горовенко Наталія Григорівна — член-кореспондент НАМН України, д-р мед. наук, професор, завідувач кафедри медичної та лабораторної генетики НМАПО імені П.Л. Шупика Гордієнко Ірина Юріївна — д-р мед. наук, професор, завідувач відділення медицини плода ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України» Редакційна рада: Безродна А.І. (Харків), Бужієвська Т.І. (Київ), Волосовець О.П. (Київ), Ворсанова С.Г. (Мос- ква), Галаган В.О. (Київ), Гречаніна Ю.Б. (Харків), Даниленко Н.Г. (Мінськ), Жадан І.А. (Хар- ків), Звягінцева Т.В. (Харків), Іванова І.Б. (Харків), Лєбєдєв І.Н. (Томск), Маталон Р. (Техас), Меєр Д. (Відень), Молодан Л.В. (Харків), М’ясоєдов В.В. (Харків), Назаренко Л.Г. (Хар- ків), Назаренко Л.П. (Томск), Ніколаєва Є.О. (Москва), Папіташвілі А.М. (Тбілісі), Рубін- ська Н.В. (Харків), Святова Г. С. (Алмати), Сенаторова Г.С. (Харків), Семеонова М. (Софія), Сухоруков В.С. (Москва), Тарабан І.А. (Харків), Танцюра Л.М. (Харків), Юров Ю.Б. (Москва), Юров І.Ю. (Москва) Журнал «Клінічна генетика і перинатальна діагностика» засновано у липні 2012 р. Свідоцтво про реєстрацію №19197-7996P Адреса редакційної колегії Український інститут клінічної генетики ХНМУ 61022, м. Харків, пр. Правди, 13 тел. +38 (057) 707-16-74 e-mail: kgapd@mail.ru. LECTURES 3КЛІНІЧНА ГЕНЕТИКА І ПЕРИНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА № 1(2) 2013 ГРЕЧАНИНА Ю. Б. Харьковский специализированный медико-генетический Цент, г. Харьков, Украина Харьковский национальный медицинский университет, г. Харьков, Украина Украинский институт клинической генетики, г. Харьков, Украина АУТИЗМ КАК ПОЛИКАУЗАЛЬНОЕ РАССТРОЙСТВО Резюме. В работе рассмотрены основные вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения аутизма и аутичного расстройства поведения, основанные на персонализированном подходе. Опубликованы современные мировые данные, касающиеся проблемы аутизма. Большое внимание уделено рассмотрению генетической составляющей аутизма. Разработан алгоритм обследования пациента с аутичным спектром нарушения поведения. Ключевые слова: аутизм, диета, алгоритм обследования ВВЕДЕНИЕ В настоящее время аутизм становится все более глобальной проблемой, которая имеет склонность к неуклонному росту, «обрастая» все новыми подроб- ностями возникновения, разным временем мани- фестации и вариабельным течением. Аутизм имеет коварные маски, он скрывается за частыми диагно- зами, такими как задержка психоречевого развития, синдром двигательной расторможенности и дефи- цита внимания, минимальная мозговая дисфунк- ция, психоорганическое поражение ЦНС. Грань различия между этими состояниями очень тонка, и часто незаметна, поэтому разные врачи могут по- ставить диагнозы, выглядящие различными, но од- нако скрывающие под собой один комплексный вид нарушения развития психики – аутизм. Существуют различные взгляды на толкование понятие аутизм – для одной группы врачей, это только психиатричес- кий диагноз, который включает в себя заболевание, определенное в 1908 году Блейлером, который ис- пользовал это слово (от греческого «autos», озна- чающее «сам») для описания ухода от социальной жизни, наблюдающегося у взрослых людей, больных шизофренией или описанное доктором Канне- ром в 1943 году в книге «Аутистические нарушения эмоционального контакта», который определил при- знаки, характерные всем аутистам или результаты опубликованной Гансом Аспергером в 1944 году дис- сертации, посвященной «аутистической психопатии» у детей. Значительный вклад генетиков в изучение проблемы аутизма неоспорим, с помощью генетиков, удалось классифицировать причины, собрать и при- дать упорядоченный вид аутизму. В настоящее время, по данным современных авторов (Geschwind D.H. (2008), London E. (2007), Fernandez B.A. (2010), Е.Я. Гре- чанина (2013)), аутизм представляет собой слож- ное нейробиологическое нарушение, являющееся результатом действия пре-, интра- и постнатальных факторов, генетических, эко- и эпигенетических воздействий, как на строение, так и на функцию ге- нома. Кроме триады классических нарушений пове- дения аутистов, могут также отмечаться умственная отсталость, эпилептиформные проявления, микроа- номалии и пороки развития (Levy S.E., Mandell D.S., Schultz R.T., 2009). КЛИНИКО-ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АУТИЗМА Характерными чертами расстройств аутистичес- кого спектра являются: 1. Нарушения коммуникации. 2. Нарушения речевого развития. 3. Дети с аутизмом имеют особенности восприятия. 4. Неравномерность развития психических функций. 5. Повышенную пресыщаемость. 6. Стереотипное, однообразное поведение. 7. У подавляющего большинства детей с аутизмом слабо развита или не развита вообще способность к по- дражанию, имитации. 8. Очень важны особенности интеллектуального развития. По данным зарубежных и отечественных авторов от 70 - 75% детей с аутизмом (особенно при атипич- ном аутизме) страдают той или иной степенью ин- теллектуальной недостаточности. Неравномерность развития аутичных расстройств ярко проявляется и в отношении интеллектуальных функций. Так развитие одних интеллектуальных функции может опережать возрастную норму, других – значительно отставать. КЛАССИФИКАЦИЯ В настоящее время используется несколько классификаций нарушений аутистичного спек- тра. Все описанные ниже классификации аутисти- ческих симптомов у детей в своей основе содержат этиологические факторы и клинические проявле- ния и, по сути, содержательно не отличаются друг от друга. ËÅÊÖ²¯ 4 КЛІНІЧНА ГЕНЕТИКА І ПЕРИНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА № 1(2) 2013 В 1997 г. научным центром психического здоровья Российской Академии наук утверждена следующая классификация аутизма: 1. Детский аутизм эндогенного генеза (возникший без внешней видимой причины) – синдром Каннера (классический вариант дет- ского аутизма) – инфантильный аутизм (фактически это начальные проявления любой формы аутизма, «удобный ребенок» в возрасте от 0 до 12-18 ме- сяцев) – детский аутизм (ранее относили к шизофре- нии, но в отличие от взрослых, на фоне лече- ния состояние постепенно улучшается) – синдром Аспергера (интеллект сохранен, отме- чается замкнутость, странная и витиеватая речь, чаще всего обучение в общеобразовательных школах) 2. Органический аутизм (причина проявления аутизма — гидроцефалия, гипоксия, родовая травма и т. д., стойкое улучшение на фоне лечения невроло- гической патологии) 3. Аутистически подобные синдромы при хромосомных, обменных и других нарушениях (при синдроме Дауна, фенилкетонурии, туберозном скле- розе и т. д.) 4. Синдром Ретта (неуточненного генеза) 5. Аутистически подобные синдромы экзогенного генеза (аутистические проявления возникли под воз- действием внешних факторов) – психогенный парааутизм (стресс - причина ау- тистических проявлений – осиротелость, со- стояние после пребывания в стационаре и т. д.) 6. Аутизм неясного генеза. Другими исследователями предпринимались отдельные попытки классификации детей с аутиз- мом по характеру социальной дезадаптации. Напри- мер, Л. Винг (1997) разделяла аутичных детей на три группы в соответствии с их способностью вступать в социальный контакт: 1) «одинокие», которые не вовлекаются в обще- ние; 2) «пассивные»; 3) «активные, но нелепые». Наилучший прогноз в дальнейшем психическом развитии, по мнению автора, был у «пассивных». Специальный комитет Американского пси- хиатрического общества в пятой редакции Диаг- ностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-5), которая опу- бликована 18 мая 2013 года, обозначил следующие фундаментальные изменения: – во-первых, редакция упраздняет те формы ау- тизма, которые выделялись ранее, включая синдром Аспергера. Рекомендовано любую форму аутизма называть расстройство аутисти- ческого спектра. – во-вторых, выделяются три вида симптома- тики таких расстройств – социальные нару- шения, дефицит коммуникации и повторяю- щееся/ограниченное поведение. В настоящее время в США выделяются лишь две группы симптомов – нарушения социальной комму- никации и повторяющееся/ограниченное по- ведение. (Нuerta M, Bishop SL, Duncan A, Hus V, Lord C. Application of DSM-5 Criteria for Autism Spectrum Disorder to Three Samples of Children With DSM-IV Diagnoses of Pervasive Develop- mental Disorders.Am J Psychiatry. 2012; 169(10): 1056-64.) ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ Этиология расстройств аутистического спектра и умственной отсталости во многих случаях сложна и не определяется единой причиной, поэтому выявление множества хромосомных и генных нарушений, а так- же влияния факторов внешней среды, которые лежат в основе аутистических расстройств, значимо для по- нимания нейробиологических механизмов, лежащих в основе поведенческих и когнитивных расстройств. В настоящее время существует несколько теорий возникновения аутизма. Все они подразделяются на негенетические и генетические. Такое разделение условно, поскольку в каждом конкретном случае, как правило, просматривается совокупность возможных этиопатогенетических факторов развития патологии. Кроме того, негенетические факторы часто являются триггерами развития различных метаболических на- рушений. К негенетическим факторам относятся: 1. Инфекция – в основном микст-инфекция, ча- сто длительная, вялотекущая, хроническая, перси- стирующая. По современным данным косвенными «авторами» возникновения аутичности являются все варианты бактериальной, грибковой и вирусной ин- фекции, в том числе, и поствакцинальной (Сингх В. К., Томсон В., 2001). 2. Применение матерью во время беременности сильнодействующих препаратов (в том числе гормо- нальная сохраняющая терапия, антибактериальная и противовирусная терапия), воздействие потенциаль- ных тератогенов (алкоголь, наркотики, рентгенологи- ческое обследование, профессиональные вредности, электромагнитное излучение, раннее ультразвуковое обследование эмбриона (Каролина Роджерс, 2006, Паско Ракич, 2006)), несоответствующее собственно- му обмену питание. В одном из исследований изуча- лась связь между аутизмом и курением во время бере- менности. Исследование было основано на анализе записей о 3000 новорожденныхдетей, у которых в по- следствие был диагностирован аутизм. Ученые обна- ружили повышенный риск синдрома Аспергера среди тех детей, чьи матери курили во время беременности. (Kalkbrenner AE, Braun JM, Durkin MS, et al. Maternal LECTURES 5КЛІНІЧНА ГЕНЕТИКА І ПЕРИНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА № 1(2) 2013 Smoking during Pregnancy and the Prevalence of Autism Spectrum Disorders, Using Data from the Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network. Environ Health Perspect. 2012; 120(7): 1042–1048.). 3. Перинатальная патология. У детей с аутизмом встречается большее число случаев повреждения мозга по сравнению с общей популяцией, возникших в период беременности, родов или после рождения. Современными методами исследования КТ, ЯМРТ, у таких детей выявляется патология височных, реже лобных долей. Около 50 % детей с аутизмом имеют те или иные признаки нарушений или дисфункций ствола мозга. При проведении ЭЭГ исследования, особенно видео ЭЭГ-мониторинга в период сна об- наруживаются патологические паттерны знаки в раз- личных областях мозга чаще в височных, лобных и центральных областях. Частота встречаемости этих паттернов одинакова у детей с аутизмом как с высо- ким, так и с низким уровнем интеллектуального раз- вития. Среди наиболее распространённых теорий, связанных с пре-, пери- и постнатальным поражени- ем головного мозга, выделяют следующие: – избыток нейронов, ведущий к избытку ло- кальных связей в ключевых участках мозга (Courchesne E. et al, 2007), – нарушение нейромиграции на ранней стадии развития (Schmitz C. et al, 2008), – разбалансировка возбудительно-тормозных нейросетей (Persico AM et al, 2006), – нарушение формирования синапсов и ден- дритных шипиков (Südhof T. C., 2008; Kelleher R.J. III et al, 2008; Tuchman R, et al, 2009), – нарушение иммунной активности в критиче- ских периодах нейроразвития является частью механизма при некоторых формах расстройств аутистического спектра (Ashwood P. et al, 2006). 4. Вакцинация – в настоящее время существует несколько теорий относительно связи вакцинации и развития аутистичных расстройств: неблагопри- ятное воздействие консервантов (ртуть, в частности, ее производное тимеросал); непосредственное по- вреждающее действие микроорганизмов живых вак- цин; последующие после вакцинации аутоиммунные сдвиги (Сингх В. К., Томсон В., 2001). 5. Нарушения всасывающей функции кишечника (выявляются приблизительно у 85 % детей, страдаю- щих аутизмом). У большинства детей аутистов есть нарушения пищеварения в виде чрезмерного роста грибов типа Candida, аллергия на пищевые продук- ты или гиперчувствительность. Кроме того, большая роль отводится дефициту металлотионеина – белка с высоким содержанием цистеина. Это вещество связывает тяжёлые металлы, подавляет рост грибков в кишечнике, а также расщепляет казеин и глютен. 6. Аутоиммунная теория развития ау- тизма предложена Singh VK, 2004 г.. Ав- тор предполагает, что вызванная вируса- ми аутоиммунная реакция, направленная на миелин развивающегося мозга, может повре- дить анатомическое развитие нервных путей у детей, больных аутизмом. Возможность такого предположения основана на том, что скорость передачи нервных импульсов в существенной степени зависит от структурных особенностей изолирующей миелиновой оболочки, которая соединяет нервные волокна, и диаметра аксона. Анатомические изменения могут в конечном сче- те привести к пожизненным нарушениям высших психических функций, таких как обучение, па- мять, коммуникация, социальные взаимоотноше- ния и т.д. 7. Существует гипотеза, согласно которой по- вреждение клеток мозга и рост числа случаев аутиз- ма могут быть связаны с загрязнением атмосферы выхлопными газами автомобилей. Исследователи медицинского факультета Университета Южной Ка- лифорнии проследили, что среди детей, рожденных матерями, живущими в пределах 300 метров от круп- ной автомагистрали в Лос-Анджелесе или Сан- Франциско, вероятность аутизма вдвое выше, неза- висимо от пола и этнической принадлежности самого ребенка, возраста матери, влияния табачного дыма и прочих факторов. Выводы были опубликованы в 2012 г. в журнале Environmental Health Perspectives. По существующей на сегодня доказанной теории причина эпидемии аутизма и других хронических заболеваний – нарастающее количество тяжелых металлов в окружающей среде (свинец, кадмий, мы- шьяк и т. д.) (Volk HE, Lurmann F, Penfold B, Hertz- Picciotto I, McConnell R. Traffic-Related Air Pollution, Particulate Matter, and Autism. Arch Gen Psychiatry. Published online Nov 2012.) К генетическим причинам развития аутизма отно- сятся: 1. Хромосомная патология и хромосомный по- лиморфизм. Хромосомная патология представлена числовыми и структурными аномалиями. При этом аутичные расстройства наблюдаются при изменении количества как аутосом так и половых хромосом. Хромосомный полиморфизм представляет собой экстремальное увеличение или уменьшение разме- ров гетерохроматиновых участков хромосом, инвер- сии этих участков (частичные или полные), а также двойные или увеличенные спутники (или спутничные нити) хромосом. Ряд исследователей отмечают экстре- мальные хромосомные варианты у детей с врож- дёнными пороками развития, с синдромом Дауна и другой хромосомной патологией, у детей с аутизмом (С.Г. Ворсанова, В.Ю. Воинова, И.Ю. Юров, О.С. Ку- ринная, И.А. Демидова, Ю.Б. Юров, 2009 г.). Моногенная патология – обусловлена мутациями в генах. К наиболее частым синдромам, ассоцииро- ËÅÊÖ²¯ 6 КЛІНІЧНА ГЕНЕТИКА І ПЕРИНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА № 1(2) 2013 ванным с аутизмом относятся синдром Ретта, син- дром Ангельмана, Тимоти, синдром кортикальной дисплазии и фокальной эпилепсии, синдром Гобарта, Потоцкого-Любского, Смита-Лемли-Опица, Праде- ра-Вилли, наследственные болезни обмена (амино- ацидопатии, нарушения в цикле мочевинообразова- ния, органические ацидурии и т. д.). Кроме синдромальной патологии, в настоящее время всё большее значение придаётся обнаружению так называемых «генов-кандидатов», мутации в ко- торых наиболее часто (но не всегда) ассоциируются с аутизмом. За последние годы было идентифицирова- но несколько десятков генов-кандидатов и несколько сотен хромосомных аномалий при аутизме. В ряде исследований обсуждается роль оксито- циновых рецепторов (OXTR) в развитии аутизма (Gregory S.G.,. Connelly J.J, Towers A.J. et al., 2009). Так, было установлено, что у лиц с аутизмом имеет- ся делеция гена OXTR материнского происхождения. С другой стороны, авторы отмечают, что у некоторых пациентов с аутизмом делеция отсутствовала, но от- мечалось повышенное метилирование гена OXTR. Кроме того, была изучена экспрессия OXTR в клет- ках периферической крови и коры височной доли головного мозга. В результате была выявлена сни- женная экспрессия гена OXTR у лиц с аутизмом по сравнению с контрольной группой. На основании полученных данных авторы пришли к выводу о том, что эпигенетические изменения, которые приво- дят к аутизму (эффект подавления экспрессии гена OXTR), проявляются на ранних этапах развития. Ис- следования с участием европеоидов и монголоидов Китая также дали основания для возможности связы- вания делеции гена OXTR с аутизмом (Wermter AK, Kamp-Becker I, Hesse P, Schulte-Körne G, Strauch K, Remschmidt H, September 2009). Большинство работ по изучению расстройств ау- тистического спектра посвящено изучению генов, продукты которых принимают участие в формиро- вании и функционировании ЦНС. Это могут быть мутации в генах нейротрансмиттеров, белков, уча- ствующих в транспорте нейротрансмиттеров, рецеп- торов постсинаптических клеток, белков, контроли- рующих межклеточные взаимодействия и миграцию нейронов во время развития мозга. Исследования 2012 года показали, что с развити- ем аутизма связаны сотни небольших мутаций, а не только гены высокого риска. Каждое из подобных ге- нетических изменений встречается редко, однако все вместе эти мутации отвечают примерно за четверть Таблица 1 Перечень и описание локусов, вовлеченных в этиологию расстройств аутистического спектра № * Характеристика Локализация № * Характеристика Локализация № * Характеристика Локализация 1.1 Делеция 1p36 7.4 RELN 7q22 15.3 дупликация 15q11–15q13 1.2 ассоциация 1q21–1q23 7.5 MET 7q31 15.4 ассоциация 15q22–15q26 1.3 DISC1 1q42 7.6 делеция 7q31 16.1 TSC2 16p13 2.1 NRXN1 2p16 7.7 ассоциация 7q32–7q34 16.2 делеция 16p11 2.2 Делеция 2q24 7.8 CADPS2 7q31 16.3 дупликация 16p11 2.3 ассоциация 2q24–2q31 7.9 ассоциация 7q34–7q36 16.4 делеция 16q21 2.4 SLC25A12 2q24 7.10 CNTNAP2 7q35–7q36 17.1 делеция 17p12 2.5 Делеция 2q37 7.11 EN2 7q36 17.2 дупликация 17p12 3.1 OXTR 3p25 8.1 дупликация 8p23 17.3 SLC6A4 17q11 3.2 Делеция 3p14 9.1 ассоциация 9p24 17.4 ассоциация 17q11–17q21 3.3 дупликация 3p14 9.2 делеция 9q12 17.5 ITGB3 17q21 3.4 ассоциация 3q22 9.3 ассоциация 9q33 19.1 ассоциация 19p13 3.5 ассоциация 3q25–3q27 9.4 ассоциация 9q34 20.1 делеция 20p13 3.6 Делеция 3q27–3q28 9.5 TSC1 9q34 20.2 делеция 20p13 4.1 Делеция 4q21 10.1 PTEN 10p14–10p15 21.1 ассоциация 21q11 4.2 Делеция 4q21–4q23 10.2 делеция 10q11–10q21 21.2 делеция 21q22 4.3 ассоциация 4q22–4q25 10.3 дупликация 10q23 22.1 делеция 22q13 4.4 Делеция 4q35 11.1 ассоциация 11p12–11p13 22.2 SHANK3 22q13 5.1 ассоциация 5p15 11.2 DHCR7 11q13 Х.1 NLGN4X Xp22 5.2 ассоциация 5p13–5q11 11.3 ассоциация 11q13–11q14 Х.2 NLGN3 Xq13 5.3 ассоциация 5q12 12.1 CACNA1C 12p13 Х.3 ассоциация Xq21–Xq25 6.1 GRIK2 6q21 12.2 AVPR1A 12q14–12q15 Х.4 дупликация Xq24 6.2 AHI1 6q23 13.1 дупликация 13q14 Х.5 FMR1 Xq27 7.1 Делеция 7p21 14.1 ассоциация 14q23 Х.6 MECP2 Xq28 7.2 Делеция 7q11 15.1 UBE3A 15q11 7.3 ассоциация 7q22–7q32 15.2 GABRB3 15q12 Примечание. * – № : первая цифра – номер хромосомы; вторая – число и номер нарушения в данной хро- мосоме (Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Сильванович А.П., Демидова И.А., Юров И.Ю., 2013). LECTURES 7КЛІНІЧНА ГЕНЕТИКА І ПЕРИНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА № 1(2) 2013 случаев аутизма. Более того, многие из них – это му- тации de novo, то есть спонтанные мутации. Это му- тации, которые есть в генетическом коде детей, но их нет в генетическом коде родителей. Вероятно, что эти мутации возникли в сперматозоиде, яйцеклетке или на ранних стадиях развития эмбриона. Более того, эти исследования показали, что небольшие мутации чаще встречаются у детей, родившихся у родителей более старшего возраста, особенно у отцов старшего воз- раста (Kong A, Frigge ML, Masson G, et al.; Sanders SJ, Murtha MT, Gupta AR, et al.; O’Roak BJ, Vives L, Giri- rajan S, et al.; Neale BM, Kou Y, Liu L, et al.) В четырех статьях, опубликованных разными ис- следовательскими командами в журнале Nature, ученые использовали установление последователь- ности ДНК, чтобы проанализировать геномы семей, где есть один ребенок с аутизмом. Ученые искали изменения de novo в активной, кодирующей белки, части генома (составляет примерно 2% от общего генома). Все четыре исследования определили, что такие мутации значительно чаще встречаются у лю- дей с аутизмом. Это повышает вероятность, что у них оказался затронут один или несколько генов, которые отвечают за раннее развитие мозга. Иссле- дования также редполагают, что такие небольшие му- тации чаще встречаются у детей отцов более старше- го возраста, это значит, что они могут быть связанны со спонтанными мутациями в сперматозоидах отца. (Kong A, Frigge ML, Masson G, et al.; Sanders SJ, Murtha MT, Gupta AR, et al.; O’Roak BJ, Vives L, Giri- rajan S, et al.; Neale BM, Kou Y, Liu L, et al.) Выделены локусы, вовлечённые в этиологию ау- тизма (Бретта С. Абрахамса и Даниэля Х. Гешвин- да «Advances in autism genetics: on the threshold of a new neurobiology») (рис. 1, табл. 2): Chr 1 Chr 2 Chr 3 Chr 4 Chr 5 Chr 6 Chr 7 Chr 8 Chr 9 Chr 10 Chr 11 Chr X Chr 22 Chr 21 Chr 20 Chr 19 Chr 18 Chr 17 Chr 16 Chr 15 Chr 14 Chr 13 Chr 12 Chr Y 1.1 2.1 3.1 4.1 5.1 6.1 7.1 8.1 9.1 9.2 10.2 10.1 11.1 11.2 11.3 X.6 X.5 X.4 X.2 X.3 X.1 10.3 9.3 9.5 9.4 7.2 7.4 7.3 7.9 7.5 7.6 7.8 7.7 7.10 7.11 3.2 4.2 5.2 3.3 4.3 5.3 3.4 4.4 2.2 2.4 2.5 2.3 3.5 3.6 1.2 1.3 22.1 22.2 21.1 20.1 21.2 20.2 12.1 12.213.1 14.1 15.2 15.3 15.416.4 17.4 17.5 16.2 17.2 17.1 19.1 17.3 16.1 16.3 15.1 Рис. 1. Локусы, вовлеченные в этиологию аутизма ËÅÊÖ²¯ 8 КЛІНІЧНА ГЕНЕТИКА І ПЕРИНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА № 1(2) 2013 № Характеристика Позиция № Характеристика Позиция № Характеристика Позиция 1.1 Утрата 1p36 7.4 RELN 7q22 15.3 Приращение 15q11–15q13 1.2 Связь 1q21–1q23 7.5 MET 7q31 15.4 Связь 15q22–15q26 1.3 DISC1 1q42 7.6 Утрата 7q31 16.1 TSC2 16p13 2.1 NRXN1 2p16 7.7 Связь 7q32–7q34 16.2 Утрата 16p11 2.2 Утрата 2q24 7.8 CADPS2 7q31 16.3 Приращение 16p11 2.3 Связь 2q24–2q31 7.9 Связь 7q34–7q36 16.4 Утрата 16q21 2.4 SLC25A12 2q24 7.10 CNTNAP2 7q35–7q36 17.1 Утрата 17p12 2.5 Утрата 2q37 7.11 EN2 7q36 17.2 Приращение 17p12 3.1 OXTR 3p25 8.1 Приращение 8p23 17.3 SLC6A4 17q11 3.2 Утрата 3p14 9.1 Связь 9p24 17.4 Связь 17q11–17q21 3.3 Приращение 3p14 9.2 Утрата 9q12 17.5 ITGB3 17q21 3.4 Связь 3q22 9.3 Связь 9q33 19.1 Связь 19p13 3.5 Связь 3q25–3q27 9.4 Связь 9q34 20.1 Утрата 20p13 3.6 Утрата 3q27–3q28 9.5 TSC1 9q34 20.2 Утрата 20p13 4.1 Утрата 4q21 10.1 Утрата 10p14–10p15 21.1 Связь 21q11 4.2 Утрата 4q21–4q23 10.2 Приращение 10q11–10q21 21.2 Утрата 21q22 4.3 Связь 4q22–4q25 10.3 PTEN 10q23 22.1 Утрата 22q13 4.4 Утрата 4q35 11.1 Связь 11p12–11p13 22.2 SHANK3 22q13 5.1 Связь 5p15 11.2 DHCR7 11q13 X.1 NLGN4X Xp22 5.2 Связь 5p13–5q11 11.3 Связь 11q13–11q14 X.2 NLGN3 Xq13 5.3 Связь 5q12 12.1 CACNA1C 12p13 X.3 Связь Xq21–Xq25 6.1 GRIK2 6q21 12.2 AVPR1A 12q14–12q15 X.4 Приращение Xq24 6.2 AHI1 6q23 13.1 Приращение 13q14 X.5 FMR1 Xq27 7.1 Утрата 7p21 14.1 Связь 14q23 X.6 MECP2 Xq28 7.2 Утрата 7q11 15.1 UBE3A 15q11 7.3 Связь 7q22–7q32 15.2 GABRB3 15q12 Цифры в колонках таблицы, содержащих идентификационные номера, соответствуют цифрам на схема- тических изображениях отдельных хромосом. AHI1 (полное название «Abelson helper intergration site 1»); AVPR1A кодирует рецептор 1A аргинина-ва- зопрессина; CACNA1C — компонент управляемых напряжением кальциевых каналов L-типа; CADPS2 — Ca2+-dependent activator protein for secretion 2; CNTNAP2 — трансмембранный контактин-ассоциированно- подобный белок 2; DHCR7 — 7-дегидрохолестерин-редуктазу; DISC1 — белок «нарушенный при шизофре- нии-1»; EN2 — белок «engrailed homeobox 2»; FMR1 — белок «fragile X mental retardation 1»; GABRB3 — А-рецептор--3 γ-аминомасляной кислоты (ГАМК); GRIK2 — glutamate receptor ionotropic kainate 2 precursor; ITGB3 — инте- грин -3; MECP2 — метил-CpG-связывающий белок 2; MET— met прото-онкоген; NLGN3 — нейролигин-3; NLGN4X — белок «neuroligin 4 X-linked»; NRXN1 — нейрексин-1; OXTR — рецептор окситоцина; PTEN — гомолог фосфотазы и тензина; RELN — рилин; SHANK3 — белок «SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3»; SLC25A12 — solute carrier family 25 (митохондриальный переносчик Аралар) member 12; SLC6A4 — solute carrier family 6 (транспортёр нейромедиатора серотонина) member 4; TSC1 ответственен за туберозный склероз 1-го типа; TSC2 — за туберозный склероз 2-го типа; UBE3A кодирует белок убиквитин-лигазы E3A. Экспансия тринуклеотидных повторов – это па- тологическое состояние (вариант генетической му- тации), характеризующийся появлением в ДНК по- второв тринуклеотидов, которые могут приводить к дезорганизации функционирования ДНК или син- тезу патологического белка, накапливающегося в клетках, что приводит к их гибели. Экспансия трину- клеотидных повторов приводит к развитию синдрома Мартина-Белла, сопровождающегося аутичным рас- стройством поведения. Митохондриальные болезни – связаны с мутаци- ями митохондриальной или ядерной ДНК (мтДНК или яДНК), с врожденной недостаточностью мито- хондриальных ферментов тканевого дыхания, а так- же со вторичными структурно-функциональными митохондриальными нарушениями (эндо- или эк- зогенными). У значительного количества пациентов с аутизмом, исследователи обнаружили свидетельства митохондриальной дисфункции без классических признаков, присущих митохондриальной болезни (Daniel A. Rossignol, J. Jeffrey Bradstreet ). Одно из пер- вых исследований, предположивших митохондриаль- ную дисфункцию при аутизме, использовало магнит- но-резонансную спектроскопию для исследования энергетического метаболизма в мозге пациентов с аутизмом путём измерения уровней фосфокреати- Таблица 2 Перечень и описание локусов, вовлеченных в этиологию расстройств аутистического спектра (С. Г. Ворсанова и соавт., 2013) LECTURES 9КЛІНІЧНА ГЕНЕТИКА І ПЕРИНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА № 1(2) 2013 на, АТФ, АДФ и неорганических фосфатов и даль- нейшего сравнения этих уровней с нейротипичными пациентами. Эксперимент показал, что фосфокре- атин был ниже в группе с аутизмом, что согласуется с увеличенным расходом фосфокреатина для под- держки уровня АТФ (аденозин трифосфат) в голов- ном мозге, и эти данные коррелировали с речевыми нарушениями и нейрофизиологическими проблема- ми. Нарушения функции митохондрий может также снизить уровень глутатиона и привести к хрониче- ским желудочно-кишечным проблемам, судорогам и мышечной гипотонии у аутистов. Эпигенетические эффекты – возникают под воз- действием экзогенных и эндогенных факторов, влия- ющих на экспрессию генов без нарушения структу- ры геномной ДНК. По мнению ряда учёных (Scha- nen N. C., 2009), эпигенетические модификации, включающие метилирование цитозина и посттран- сляционную модификацию гистонов, обуславлива- ют механизмы модулирования экспрессии генов, на которые могут влиять и некоторые факторы внешней среды. Классическим примером регуляции экспрес- сии генов с помощью эпигенетических механизмов является геномный импринтинг. Выявлены также гены, экспрессия которых регулируется с помощью метилирования ДНК, включая RELN (один из генов- кандидатов аутизма). Поскольку метилирование ДНК может быть модифицировано под влиянием мутаций при контакте беременной женщины с неко- торыми веществами или подобного контакта в пост- натальном периоде, то это позволяет сделать вывод о наличии взаимосвязи между экспрессией генов и влиянием факторов внешней среды. По нашему мнению, изучение эпигенетических механизмов, принимающих участие в развитии аутизма, открывает перспективы для разработки ле- чения этой патологии. Метилирование — простой химический процесс, при котором метильная группа (атом углерода и три атома водорода) связывается с другими молекулами (рис. 2). Аномальное метилирование ведет к наруше- ниям на протяжении всей жизни, от зачатия нового организма до смерти. Эта простая биохимическая реакция имеет большое значение для синтеза ДНК, «включения» и «выключения» генов в клетке, деток- сикации и обмена веществ. Метилирование признано главным модификато- ром генома, центральным путем всех метаболических событий в жизнедеятельности организма. Оптимизация функции метилирования, по мне- нию Эллиса С.Д. (2010), становится моделью для управления генетическим полиморфизмом, который оказывает влияние на многие важные биологические события в организме. Функция метилирования: – Метилирование ДНК необходимо для поддер- жания дифференциальной экспрессии отцов- ской и материнской копии генов, подвержен- ных геномному импринтингу. – Для стабильного сайленсинга генов на неак- тивной Х-хромосоме. – От метилирования ДНК зависят стабильная транскрипционная репрессия провирусных ге- номов и эндогенных ретротранспозонов. – Метилирование ДНК участвует в установле- нии и поддержании тканеспецифичных пат- тернов экспрессии генов в ходе развития. – Отсутствие метилирования ДНК уменьшает надежность поддержания числа хромосом, что приводит к хромосомным аберрациям. Целостность систем метилирования определяет в значительной степени геномное, а значит и психи- ческое, и физическое, и репродуктивное здоровье. Появились исследования, которые проливают свет на то, как факторы внешней среды могут индуцировать эпигенетические изменения, которые могут иметь длительные биологические эффекты (En Li, Adrian Bira, 2010). Метилирование также помогает организму изба- виться от токсинов тяжелых металлов, в том числе от ртути, свинца, сурьмы и мышьяка. Если метили- рование у ребёнка нарушено, эти токсичные метал- неметилированная молекула выбывает метилированная молекула метильная группа + 3 3 3 Рис. 2. Процесс метилирования ËÅÊÖ²¯ 10 КЛІНІЧНА ГЕНЕТИКА І ПЕРИНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА № 1(2) 2013 лы накапливаются, что негативно влияет на многие функции организма. Если химический анализ волос на содержание минералов выявляет повышенный уровень токсичных тяжёлых металлов в организме, это говорит о нарушении метилирования. Нарушения метаболизма фолатов влияют на ста- бильность ДНК, причём двумя способами. Первый относится к синтезу нуклеотидов de novo. Низкий уровень 5,10-метилентетрагидрофолата приводит к подавлению синтеза тимидилата. Как следствие, увеличивается соотношение уридин/тимин, повышая вероятность ошибочной встройки уридина в при син- тезе ДНК. Устранение уридина ДНК-гликозилазой может приводить к одно- и двуцепочеченым разры- вам. К тому же несбалансированный нуклеотидный пул нарушает процессы репарации, приводя к по- вреждению ДНК. Второй способ относится к продукции S-адено- зинметионина. Недостаточный уровень S-аденозин- метионина в клетке приводит к недостаточному ме- тилированию ДНК, что вызывает нарушение хромо- сомной сегрегации и анормальную генную эксперес- сию. Гипометилирование промоторных регионов генов-супрессоров опухолей (также как гипермети- лирование промоторных регионов проонкогенов) может вызывать селективный рост и трансформа- цию клеток. Данные процессы могут лежать в основе канцерогенеза. Дефицит фолата, а также нарушение функции метаболизирующих гомоцистеин фермен- тов (MTHFR, CBS, MTR, MTRR являются ключевы- ми), приводит к накоплению гомоцистеина в клетках и повышению общего уровня гомоцистеина в плаз- ме. Гомоцистеин обладает выраженным токсиче- ским действием, механизм которого определяется несколькими биохимическими каналами и связан с нарушением эндотелиальной функции. Повышение уровня гомоцистеина в крови имеет выраженный атерогенный и тромбофилический эффект, влияет на психо-речевое развитие, социализацию. Степень развития гипергомоцистеинемии зависит от содержания в рационе фолиевой кислоты, кобала- мина (B 12 ), пиридоксина (B 6 ), рибофлавина (B 2 ), се- рина глицина, холина, бетаина, цистеина. Идентификация нарушений фолатного цикла включает: определение наследственной мальабсорб- ции фолиевой кислоты, вызванной мутациями в гене, кодирующем транспортер фолиевой кислоты; дефицит формиминотрансферазы, вызванный му- тацией в гене FTCD; дефицит метилентетрагидрофо- лат редуктазы, вызванный мутацией в гене MTHFR; дефицит функциональной метионин синтазы, как результат мутаций в гене MTR, поражающих имен- но метионинсинтазу (cblG) или мутаций, поражаю- щих белок метионинсинтазы редуктазы (cblE из-за мутации в гене MTRR); церебральный дефицит фо- лиевой кислоты, вызванный мутациями в гене folr1; дефицит трехфункционального фермента, содержа- щего метилентетрагидрофолат дегидрогеназу, мети- лентетрагидрофолат циклогидролазу и формилтетра- гидрофолат синтазу, вызванный мутациями в гене MTHFD1 (Мак Гилл, Розенблатт и д-р Вотчинс). Необходимо отметить, что обмен фолатов может быть изменён вследствие нарушения их транспорта и переноса. У человека к транспортёрам фолата через мембранные барьеры относятся: – связанный с переносом протонов транспортёр фолатов (PCFT; ген SLC46A), высокопроизво- дительная низкоаффинная система, которая опосредует поглощение пищевого фолата при низком рН в верхней части тонкой кишки, а также участвует в активном транспорте его в головной мозг; – редуцированный переносчик фолатов (RFC; ген SLC19A1), двунаправленная система транс- порта фолатов через мембраны; – рецептор фолатов 1 (альфа, ген FOLR1), высо- коаффинная система с низкой производитель- ностью, основной транспортёр через гемато- энцефалический барьер, действует на основе эндоцитоза, также обнаружен в других органах (например, в почках); – рецептор фолатов 2 (ген FOLR2), фолат-связы- вающий белок в плаценте, эритроцитах. К другим причинам снижения концентрации це- ребральных фолатов (5-MTHF) относятся: – негенетические причины: недостаточность пищевого фолата, резекция кишечника, рак, использование антифолатных лекарственных средств, L-дофа, печёночная недостаточность, целиакия; – аутоантитела к рецепторам фолатов; – недостаточность декарбоксилазы ароматиче- ской L-аминокислоты (AADC); – недостаточность серина;. – недостаточность дигидроптеридинредуктазы (DHPR); – митохондриальные нарушения. Метионин и гомоцистеин играют основную роль в цитозольном переносе метильных групп. Этот пе- ренос является основой функционирования многих метаболических путей, в т. ч. синтеза креатина, хо- лина и адреналина, а также метилирования ДНК. Вот почему изучение уровня креатина и холина в мозге с помощью спектроскопии является чрезвычайно важ- ным для диагностики всех нарушений и клинических признаков при подозрении на нарушение обмена метионина. В Украине больших успехов в этом ме- тоде исследования достигла профессор Рожкова З.З., с которой мы плодотворно сотрудничаем. Нами отмечено, что гомозиготный характер по- лиморфизма означает более выраженную степень снижения активности фермента. Но гомозиготный генотип и гомозиготный компаунд нескольких по- лиморфизмов встречается реже, чем все другие ком- LECTURES 11КЛІНІЧНА ГЕНЕТИКА І ПЕРИНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА № 1(2) 2013 бинации генотипа. Клиническая выраженность при таких генотипах не всегда адекватна количеству во- влеченных копий. Если человек является носителем специфической мутации, то это не всегда означает, что активность определенной функции обязательно снизится. Полиморфный вариант гена COMT V158M, H62H, 61 Основной функцией этого гена является учас- тие в расщеплении дофамина. Дофамин – это не- йротрансмиттер, принимающий участие в фор- мировании поведенческих реакций и внимания. Дофамин способствует появлению приятных ощу- щений, влияет на процессы мотивации и обучения. Дофамин вырабатывается во время позитивного мышления. COMT, подвергаясь расщеплению, при- водит к образованию другого нейротрансмиттера – норэпинефрина. COMT также вовлекается в соо- тветствующие преобразования эстрогенов в организ- ме. Активность COMT часто ассоциируют с чувстви- тельностью к боли, поэтому гомозиготы COMT могут быть более чувствительны к боли. Полиморфный вариант гена VDR/Taq and VDR/Fok (витамина D рецептор) Панель содержит часть рецепторов витамина D, Taq а также Fok сайтов. В то время как изменение Fok было связано с регуляцией сахара в крови, изменения Taq может повлиять на уровень дофамина. По этой причине важно исследовать композицию COMT и VDR / Taq и делать выводы на основе совокупности результатов этих двух участков. Полиморфный вариант гена MAO A R297R (моно- аминоксидаза A) МАО участвует в расщеплении нейромедиаторов серотонина и дофамина в организме. Уровень МАО связан с настроением, дисбаланс уровня серотони- на ассоциируют с депрессией, агрессией, тревогой. МАО А локализован на X-хромосоме и считается Х-сцепленным признаком. Так как Х-хромосома к мужчине может прийти только от матери, это означает, что МАО-мутации отца (или их отсутствие) не играет роли у сына. У женщин каждая Х-хромосома наследу- ется от одного из родителей, что отражает МАО-статус обоих родителей. Полиморфный вариант гена ACAT 102 (ацетил коэнзим A ацетилтрансфераза) АСАТ играет роль в липидном обмене, способ- ствует предотвращению накопления избыточного хо- лестерина в определенных частях клетки в организме. АСАТ также участвует в образовании энергии в орга- низме, способствует распаду белков, жиров и углево- дов из пищи. Отсутствие АСАТ также может привес- ти к истощению витамина В12, который необходим в цикле метилирования. Полиморфный вариант гена ACE (ангиотензин кон- вертирующий энзим АСЕ) Различные факторы, в том числе и питание, могут влиять на активность гена ACE, изменения которого могут привести к повышенному артериальному дав- лению. Высокая активность ACE может быть связана с повышенной тревожностью, снижением памяти и процесса обучения, привести к выведению минера- лов из организма вследствие снижения экскреции натрия и калия с мочой. В ситуации хроническо- го стресса может привести к дополнительному на- коплению натрия и увеличению экскреции калия. В том случае, если функция почек нарушена, это мо- жет привести к задержке и калия в организме. Полиморфный вариант гена MTHFR A1298C, C677T, (метилентетрагидрофолатредуктаза) Продукт гена MTHFR находится на критической точке в цикле метилирования. Участвует в норма- лизации уровня гомоцистеина. Некоторые мутации в гене MTHFR ассоциированы с риском сердечно- сосудистых заболеваний, рака, могут играть роль в изменении уровня нейромедиаторов серотонина и дофамина, а общее число сочетаний с различной па- тологией человека превышает 600 наименований но- зологических единиц заболеваний. Полиморфный вариант гена MTR A2756G/MTRR A66G, H595Y, K350A, R415T, S257T, 11 (метионинсин- таза/ метионинсинтаза редуктаза) Эти два продукта гена работают вместе, и уча- ствуют в превращении гомоцистеина в метионин. Повышенные уровни гомоцистеина являются фак- торами риска при ряде патологий, включая болезни сердца, болезнь Альцгеймера и еще 156 нозологи- ческих единиц. Как и в случае с COMT и VDR / Taq, MTR и MTRR следует изучать в паре друг с другом. Мутации в MTR могут увеличивать активность про- дукта этого гена так, что это приводит к большему потреблению B12 в качестве кофермента. С другой стороны, последние публикации показывают, что A66G мутации в MTRR снижает активность фер- мента. Независимо от того, какая теория правиль- на, нарушение цикла витамина B 12 или активности функции метилирования в этой точке, в лечении ис- пользуется витамин B 12 в качестве кофактора. Полиморфный вариант гена BHMT 1,2,4,8 (бетаин гомоцистеин метилтрансфераза) Продукт этого гена занимает центральное мес- то в коротком пути метилирования, осуществля- ет реметилирование гомоцистеина в метионин. Полиморфизмы гена могут влиять на возникновение стресса, на уровень кортизола и норэпинефрина. Полиморфный вариант гена AHCY 1,2,19 (S-аденозилгомоцистеин гидролаза) Различные мутации в AHCY могут влиять на уров- ни гомоцистеина, а также аммиака в организме. Полиморфный вариант гена CBS C699T, A360A, N212N (цистатионин-бета-синтаза) Фермент CBS в основном действует как шлюз между гомоцистеином и транссульфатированием ме- тионина, который генерирует аммиак в организме. Следует отметить, что конечные продукты, которые ËÅÊÖ²¯ 12 КЛІНІЧНА ГЕНЕТИКА І ПЕРИНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА № 1(2) 2013 создаются в конце преобразования метионина, которые чрезвычайно важны для организма – это глутатион и таурин. Но есть и побочные продукты (избыточный аммиак и сульфиты), которые являются токсичными для организма. Полиморфный вариант гена SHMT C1420T (серин гидроксиметилтрансфераза) Продукт этого гена участвует в синтезе новой ДНК и в превращении гомоцистеина в метионин. Эти блоки, участвуя в синтезе новой ДНК, влияют на способность регулировать продукт этого гена, а тем самым, влияют на процесс метилирования. Это вызывает накопление гомоцистеина и дисбаланс в других промежуточных соединениях в организме. Полиморфный вариант гена NOS D298E (оксид син- таза азота) NOS фермент играет важную роль в детокси- кации аммиака в цикле мочевины. Лица, которые гомозиготны по NOS, обладают ферментом со сни- женной активностью. NOS мутации могут влиять на регуляцию CBS вплоть до увеличения уровня аммиа- ка, который генерируется CBS. Полиморфный вариант гена SUOX S370S (сульфит оксидаза) Продукт этого гена способствует детоксикации сульфитов в организме. Сульфиты генерируются как естественный побочный продукт цикла метилирова- ния, а также поступают в организм с пищей. Сульфи- ты в виде консервантов на основе серы, используются для предотвращения или уменьшения обесцвечива- ния светлых фруктов и овощей, предотвращения по- явлению черных пятен на креветках и омарах, пода- вляют рост микроорганизмов в ферментированных пищевых продуктах (например, вино), и способны поддерживать активность некоторых лекарственных препаратов. Сульфиты могут также использоваться для отбеливания пищевого крахмала, предотвраще- ния ржавчины и накипи в бойлерах, которые ис- пользуются для приготовления паровой пищи, и даже в производстве целлофана для упаковки пищевых продуктов. Один из ста людей сульфит-чувствитель- ный, и около 5 % страдают от астмы. Человек может столкнуться с проблемой сульфит-чувствительности в любой момент жизни. Ученые не указывают точ- но наименьшую концентрацию сульфитов, Кото- рая может вызвать реакцию. Затрудненное дыхание является наиболее распространенным симптомом. Сульфиты выделяют газообразный диоксид серы, ко- торый может вызвать раздражение в легких и вызвать тяжелый приступ астмы у тех, кто страдает частыми бронхоспазмами. Сульфиты могут вызывать чувство стеснения в груди, тошноту, крапивницу и, в редких случаях, более тяжелые аллергические реакций. Му- тации в SUOX могут быть фактором риска развития некоторых видов рака, включая лейкемию. Таким образом, обзор функциональной характе- ристики продуктов полиморфных вариантов генов ферментов фолатного цикла, показывает причину клинического полиморфизма аутизма вне зависи- мости от того, какие генотипы свойственны тому или иному пациенту. Это означает, что клинический полиморфизм аутизма, с которым мы встречаемся у каждого больного, имеет генетическое происхожде- ние, заложенное многообразием однонуклеотидных полиморфизмов. Этот факт подчеркивает важность абсолютно персонализированного и системного по- хода как в диагностике, так и в лечении и реабилита- ции больных с аутизмом. Представленные данные позволяют понять, по- чему при аутизме в процесс вовлекаются многие органы и системы, почему нет единой молекуляр- ной находки, которая бы позволила называться му- тацией, приводящей к возникновению аутизма. ASD можно отнести к состояниям, которые развиваются вследствие проявления дезадаптации, когда геном- ное здоровье как многокомпонентное составляющее, нарушается и в основе этого нарушения лежит дис- гармония между генетической информацией и вне- шней средой. АЛГОРИТМ ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТА С АУТИЧНЫМ СПЕКТРОМ НАРУШЕНИЯ ПОВЕДЕНИЯ В ХСМГЦ: – Первичная консультация (сбор жалоб, анамне- за, оценка родословной и фенотипа); – Общеклиническое обследование (клиничес- кий анализ крови, мочи, биохимический про- филь, копрограмма, кал на дисбактериоз и т.д.); – Цитогенетическое исследование лимфоци- тов периферической крови с использованием G- и C-окраски, определение хромосомной нестабильности; – Выявление метаболических нарушений (газо- вая хроматография мочи, ВЭЖХ аминокислот крови, лактат, аммиак, гомоцистеин, фолие- вая кислота, витамин В12 крови; порфирины и биоптерины, соли тяжёлых металлов, нейротрансмиттеры и т.д.); – Инфектологическое обследование (бактери- альное, вирусологическое); – Иммунограмма; – Функциональные методы исследования (УЗИ, ЯМРТ головного мозга, ЭЭГ, РЭГ, ЭхоЭС, ЭМГ, МРС головного мозга); – Биопсия мышц с определением активности митохондриальных ферментов и патоморфо- логическим исследованием тканей (при подо- зрении на митохондриальную болезнь); – Молекулярно-генетические методы. Необходимо ещё раз подчеркнуть, что программа обследования подбирается строго индивидуально! ЛЕЧЕНИЕ Целями терапии аутичных расстройств являются: LECTURES 13КЛІНІЧНА ГЕНЕТИКА І ПЕРИНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА № 1(2) 2013 – необходимость справляться с поведенческими и эмоциональными проблемами, которые вли- яют на развитие; – способствование социальному и коммуника- тивному развитию ребенка с аутизмом; – развитие интересов и особых способностей, которые проявляют многие дети с аутизмом; – развитие адаптивных способностей и усиление когнитивных и аффективных функций для раз- вития приспособляемости; – оказание информационной поддержки роди- телям и специалистов другого профиля, на- блюдающих ребенка. Комплексное лечение состоит из специальных об- разовательных программ, развивающих социальные, когнитивные и разговорные навыки, диеты и медика- ментозной терапии. К основным психологическим методам коррекции аутизма относятся: организация общего позитивного фона в процессе коррекции, развитие эмоциональ- ной сферы, коррекция негативизма, трансформация страхов, агрессии и аутоагрессии, игровая терапия, сказкотерапия, песочная терапия, структурирован- ное обучение, программы изменения поведения, за- нятия с логопедом, физическая терапия и эрготера- пия, монтессори. В настоящее время в целях медикаментозной те- рапии применяют препараты группы ноотропов, ней- рометаболиков, антидепрессанты из группы ингиби- торов обратного захвата серотонина (флуоксетин, серталин, циталопрам и др), антиконвульсанты, пси- хостимуляторы, что часто приводит к усилению ги- перактивности; снотворные, в частности мелатонин. Согласно данным проф. Афанасьева В. В. (2010), для получения наиболее выраженного положительного эффекта при назначении нейроцитопротекторов, не- обходимо учитывать взаимодействие каждого препа- рата с определёнными рецепторными системами. На этой основе подобраны наиболее эффектив- ные комбинации препаратов (Афанасьев В. В., 2012): глиатилин + В 6 , В 1 , глюкоза, цитофлавин (рибоксин), церебро- лизин, мексидол (В 1 , В 6 , панангин), панангин, липо- евая кислота, цераксон (после его введения через 20 минут дать глиатилин), актовегин, семакс, статины – усиление эффекта; цераксон + Нимодипин, мексидол – усиление эффекта; цитофлавин + Глюкоза, циклоферон, мексидол, В6, В1, папаве- рин, актовегин (+ В 1 , В 6 , глюкоза) – усиление эф- фекта; мексидол + Цераксон, цитофлавин – усиление эффекта. Важно отметить, что распространенные и рекла- мируемые методики терапии расстройств спектра аутизма высокими дозами витаминов, секретином, аминокислотами, хелирование (выведение тяжелых металлов), мануальной терапии, протикандидозной терапии (рекомендации движения DAN! (Defeat Autism Now! — Победим аутизм сейчас!), не имеют убедительных научных доказательств эффективно- сти. Полное исключение из питания всех молочных и мучных продуктов является не только значительным ограничением рациона ребенка, лишением его часто любимой еды, – у некоторых детей это может перера- сти в многолетнее «зацикливание». Это не значит, что для детей с аутизмом она вообще не нужна, т.к. если у некоторых из них есть признаки пищевой аллергии, если при обследовании выявлена непереносимость глютена и/или казеина, то в таком случае им показа- но провести диетотерапию (О. Романчук, 2009). Диетотерапия должна подбираться индивидуаль- но в соответствии с выявленными метаболическими нарушениями. Основные её принципы заключают- ся в исключении (или ограничении) тех продуктов, в которых в наибольшем количестве содержится ве- щество, накапливающееся в организме (или его пред- шественник). И, наоборот, в случае выявленного де- фицита показано усиленное его введение в рацион. Медикаментозная терапия также опирается на диагностированные обменные нарушения (Гречани- на Е. Я., Гречанина Ю. Б., 2013): митохондриальная дисфункция: – кофакторы ферментных реакций энергети- ческого обмена (карнитин, никотинамид, ри- бофлавин); – переносчики электронов в дыхательной цепи митохондрий (коэнзим 0, янтарная кислота, цитохром С и др.); – антиоксиданты (вит. Е, вит. С); – димефосфон, улучшающий функции митохон- дрий, снижающий лактат-ацидоз. При варианте митохондриальной патологии в условиях первичного или вторичного дефицита карнитина и транспорта жирных кислот с успехом применяется L-карнитин. Нарушение активности ферментов фолатного ци- кла: 1) в питании ограничение продуктов с высоким со- держанием метионина; обогащение рациона продук- тами с высоким содержанием витаминов группы В; 2) кофакторная терапия (витамин В6, фолиевая кислота, метилкобаламин, бетаин, пантотеновая кислота, ниацин). Аминоацидопатии: (по данным Черной В.Н., Хомяковой О.В.. Коваль С.Я., 2006,; лаборатории metametrix, США, 2013) ËÅÊÖ²¯ 14 КЛІНІЧНА ГЕНЕТИКА І ПЕРИНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА № 1(2) 2013 Тирозин - повышение: специальные смеси без фенилаланина и тирозина, витамин В6; - снижение: тирозин (Vita Line), витамин С, ниацин; Метионин - повышение: ограничение в рационе продуктов с высоким содержанием метионина, витамин В6, магний; - снижение: метионин Цистин - повышение: ограничение в рационе продуктов с высоким содержанием цистеина (соя, семечки, горох, мука, яйца, свинина, лосось, грецкие орехи, кукурузная мука, неочищенный рис, молоко), рибофлавин; - снижение: обогащение рациона продуктами с высоким содержанием цистеина; Аспарагиновая кислота - повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием аспарагиновой кислоты (высокобелковые продук- ты – мясо, молочные продукты, яйца), витамин В6 (ускоряет превращение аспарагиновой кислоты в янтарную), магний, цинк; - снижение: когитум, панангин, аспаркам; Глутаминовая кислота - повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием глутаминовой кислоты (сыр, зелёный горошек, утка, гусь, цыплёнок, говядина, макрель, свинина, форель, треска, кукуруза, яйца, молоко, соя, треска, судак, хлеб), витамин В6 (ускоряет превращение аспарагиновой кислоты в янтарную); β-аланин; лейцин, ниацин; - снижение: глутаминовая кислота; Глутамин - повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием глутамина (сыр, зелёный горошек, утка, гусь, цы- плёнок, говядина, макрель, свинина, форель, треска, кукуруза, яйца, молоко, соя, треска, судак, хлеб), витамин В6; - снижение: глутаргин, глутамин (Vita Line); Аспарагин - повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием аспарагина (молоко, сыворотка, мясо, домашняя птица, яйца, рыба, морепродукты, спаржа, помидор, бобовые, орехи, семена, соя, цельные зёрна ); - снижение: обогащение рациона продуктами с высоким содержанием аспарагина, магний; Аланин - повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием аланина (животные белки, авокадо, молочные продукты, овёс, зародыши пшеницы), витамин В6; - снижение: пантотеновая кислота; Лейцин - повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием лейцина (бурый рис, бобы, мясо, орехи, соевая и пшеничная мука), применение полусинтетических лечебных продуктов (лишенных лейцина, изолейцина и ва- лина), витамин В6; - снижение: лейцин (таб.), BCAA (лейцин, изолейцин и валин); лизин (Vita Line) – усиление всасывания лейцина; Изолейцин - повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием изолейцина (миндаль, кешью, куриное мясо, ту- рецкий горох, яйца, рыба, чечевица, печень, мясо, рожь, большинство семян, соевые белки), применение полу- синтетических лечебных продуктов (лишенных лейцина, изолейцина и валина), витамин В6; - снижение: BCAA (лейцин, изолейцин и валин); Серин - повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием серина (мясные и молочные продукты, пшенич- ная клейковина, арахис и соевые продукты), глицина и треонина (источники серина); - снижение: витамин В6, В3 и фолиевая кислота, магний; Таурин - повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием таурина, метионина и цистеина, витамин Е, ви- тамин С, коэнзим Q10; - снижение: витамин В6, таурин (Vita Line), кратал (+экстракт плодов боярышника и пустырника); Треонин (снижает мышечный тонус) - повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием треонина (соя, горбуша, семга, молочные про- дукты, яйца, орехи, бобы); при сопутствующем дефиците метионина назначить метионин (ингибирование вса- сывания треонина), витамин В6, цинк; - снижение: витамин В3, В6, магний, лизин (Vita Line) - (улучшает всасывание треонина); Пролин - повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием пролина, глутаминовой кислоты и орнитина; - снижение: пролин (Vita Line); Гистидин - повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием гистидина (свинина, птица, сыр и зародыши пше- ницы), низкобелковое питание; - снижение: АТФ-лонг (+ АТФ, калий и магний), фолиевая кислота; Аргинин - повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием аргинина (шоколад, кокосовые орехи, молочные продукты, желатин, мясо, овес, арахис, соевые бобы, грецкие орехи, белая мука, пшеница и пшеничные за- родыши, орехи, кукуруза, желатин, шоколад, изюм, овсяная крупа, кунжут); лизин (Vita Line) – ингибирование всасывания аргинина; - снижение: обогащение рациона продуктами с высоким содержанием аргинина, аргинин (Vita Line); Валин - повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием валина (соя и другие бобовые, твердые сыры, икра, творог, орехи и семечки, мясо и птица, яйца, значительно меньше – в крупах и макаронах), применение полусинтетических лечебных продуктов (лишенных лейцина, изолейцина и валина), витамин В6; - снижение: биодобавка BCAA (лейцин, изолейцин и валин); Глицин - повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием глицина, витамин В6, В2, В5; - снижение: глицин, бетаин (т.к. его предшественником является глицин); Лизин - повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием лизина (рыба, птица, молоко, зародыши пшени- цы, бобовые, арахис, желтки яиц), витамин В6, ниацин, витамин С; - снижение: лизин (Vita Line), L-карнитин (т.к. лизин является его предшественником и дефицит лизина сопрово- ждается дефицитом карнитина); лейцин в таб. (усиливает всасывание лизина); Триптофан - повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием триптофана (мясо, рыба, творог, сыр, яйца, горох, фасоль и, особенно, соя), витамин В6, ниацин; - снижение: обогащение рациона углеводами, триптофан (Vita Line); Таблица 2 Терапевтические мероприятия при аминоацидопатиях LECTURES 15КЛІНІЧНА ГЕНЕТИКА І ПЕРИНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА № 1(2) 2013 Орнитин - повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием аргинина-предшественника (шоколад, кокосовые орехи, молочные продукты, желатин, мясо, овес, арахис, соевые бобы, грецкие орехи, белая мука, пшеница и пшеничные зародыши, орехи, кукуруза, желатин, шоколад, изюм, овсяная крупа, кунжут), витамин В6, магний; - снижение: обогащение рациона продуктами с высоким содержанием аргинина; Фенилаланин - повышение: низкобелковая диета, специальные смеси без фенилаланина и тирозина; - повышение: низкобелковая диета, специальные смеси без фенилаланина и тирозина; Международная группа ученых (Gaia Novarino, Paul El-Fishawy, Hulya Kayserili, Nagwa A. Meguid, Eric M. Scott, Jana Schroth et all, 2012) не иск лючает, что ей удалось впервые выявить потенциально излечимую форму аутизма. Благодаря секвенированию части ге- нома шести детей, страдающих очень редко встречаю- щейся разновидностью заболевания, у всех была най- дена мутация, из-за которой в организме очень низок уровень содержания нескольких незаменимых ами- нокислот, дефицит которых можно возместить спе- циальной диетой. Секвенирование их экзонов - части генетического набора, отвечающей за кодирование белков - выявило мутацию в гене BCKDK, которая инактивирует фермент BCKD-киназу. Благодаря это- му ферменту в организме поддерживается нормаль- ный уровень трех аминокислот с разветвленной це- пью – валина, лейцина и изолейцина – необходимых для синтеза ряда белков и других биологически важ- ных компонентов. В отличие от других аминокислот, они не синтезируются организмом, а поступают с пи- щей. Тестирование показало, что у всех исследуемых детей после еды в крови был очень низкий уровень аминокислот с разветвленной цепью. Аминокисло- ты с разветвленной цепью, так же, как и другие виды аминокислот, преодолевают гемоэнцефалический барьер с помощью белков-транспортеров. В случае дефицита валина, лейцина и изолейцина, траспорте- ры начинают переносить в мозг более крупные моле- кулы других аминокислот, которые в итоге занимают их место. После того, как диета больных детей была обогащена валином, лейцином и изолейцином, уро- вень аминокислот с разветвленной цепью в их кро- ви нормализовался, однако научно подтвержденного улучшения состояния их здоровья пока получено не было. Авторы планируют провести клинические ис- пытания диетического метода терапии этой формы аутизма, а также продолжить поиски пациентов с мутацией в гене BCKD-киназы (Mutations in BCKD- kinase Lead to a Potentially Treatable Form of Autism with Epilepsy (Science 19October, 2012: Vol. 338 no. 6105 pp. 394-397 DOI: 10.1126/science.1224631)) Дефицит микро- и макроэлементов: 1) обогащение рациона продуктами с высоким со- держанием дефицитного элемента; 2) медикаментозная терапия. Большинство витаминов не синтезируются в ор- ганизме человека. Поэтому они должны регулярно и в достаточном количестве поступать в организм с пи- щей или в виде препаратов. Исключение составляют витамин К, достаточное количество которого в норме синтезируется в толстом кишечнике человека за счёт деятельности бактерий, и витамин В 3 , синтезируемый Рис. 3. Методы биомедицинского лечения ËÅÊÖ²¯ 16 КЛІНІЧНА ГЕНЕТИКА І ПЕРИНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА № 1(2) 2013 бактериями кишечника из аминокислоты триптофа- на. Витамины группы В участвуют в процессах ме- тилирования, нарушение которого наиболее часто диагностируется у детей с аутизмом и аутистическим спектром нарушения поведения. Нарушение в цикле мочевинообразования: 1) низкобелковая диета с ограничением в рационе белка до 1, 5 г на 1 кг веса ребёнка в сутки; 2) препараты, улучшающие функцию печени (где происходим детоксикация аммиака) и способствую- щие выведению аммиака (глутаргин, гепамерц). Нарушение окисления жирных кислот: гиполипидемическое питание (в грудном возрасте перевод ребёнка на искусственную смесь, содержа- щую преимущественно среднецепочечные жирные кислоты). Широко распространено биомедицинское лече- ние, основными методами которого являются: – безглютеновая и безказеиновая диета; – обогащение минералами и витаминами; – антикандидозные препараты, ферменты и про- биотики; – хелирование (выведение тяжёлых металлов); – антиоксиданты. Недостатками биомедицинского лечения являются: – не учитываются индивидуальные особенности обмена конкретного ребёнка; – не проводится мониторинг показателей обме- на во время лечения. ВЫВОДЫ Таким образом, проблема аутизма является комп- лексной, поликаузальной, распространенной и растущей в геометрической прогрессии. Все это за- ставляет решать этот вопрос с участием специалис- тов нескольких профилей – психиатров, невропато- логов, генетиков и делает эту проблему важнейшей и актуальной. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Аутизм / Под.ред. проф. Э. Г. Улумбекова. — М. : Гэотар-мед, 2002. 2. Башина В. М. Аутизм в детстве / В. М. Башина. — М. : Медицина, 1999. — 240 с. 3. Богдашина О. Аутизм: определение и диагностика / О. Богдашина. — Донецк : ООО Лебедь, 1999. — 112 с. 4. Бородина Л. Г. Опыт амбулаторной фармакотера- пии детей, больных аутизмом // Аутизм и наруше- ния развития. — 2004. — № 3 — С . 5. Бычкова Е. Дети дождя: все об аутизме / Е. Бычко- ва // Няня. — 2001. — № 12. — С. 14. 6. Веденина М. Ю. Использование поведенческой терапии аутичных детей для формирования навы- ков бытовой адаптации. Сообщение II / М. Ю. Ве- денина, О. Н. Окунева // Дефектология. — 1997. — № 3. — С. 15–20. 7. Гилберг К. Аутизм: медицинские и педагогические аспекты / К. Гилберт, Т. Питерс. — СПб. : ИСПиП, 1998. — 124 с. 8. Грэндин Т. Отворяя двери надежды. Мой опыт пре- одоления аутизма / Т. Грэндин, М. М. Скариано. — М. : Центр лечебной педагогики, 1999. — 228 с. 9. Жуков Д. Е. Центральные личностные функции у родителей детей с синдромом РДА // Биопсихо- соц. парадигма медицины и её влияние на разви- тие психоневрологич. науки и практики : матери- алы науч.-практ. конф. молодых ученых (СПб, 28 февраля – 3 марта 2002 г.) — СПб. : Изд. НИПНИ им. В. М. Бехтерева, 2004. — 244 с. 10. Кревелен В. К проблеме аутизма // Детский аутизм : Хрестоматия ; Сост. Л. М. Шипицына. — СПб. : Международный университет семьи и ребенка им. Р. Валленберга, 1997 — 254 с. 11. Лебединская К. С. Медикаментозная терапия ран- него детского аутизма / К. С. Лебединская // Де- фектология. — 1994. — № 2. — С. 3–8. 12. Микиртумов Б.Е. Ранний детский аутизм / Б. Е. Микиртумов, А. Г. Кощавцев, С. В. Гречаный // Клиническая психиатрия раннего детского воз- раста. — СПб. : Питер, 2001. — С. 121–136. 13. Никольская О.С. Аутичный ребенок: пути помо- щи / О. С. Никольская, Е. Р. Баенская, М. М. Ли- блинг. — М. : Теревинф, 2000. — 336 с — (Особый ребёнок). 14. Ремшмидт Х. Аутизм. Клинические проявления, причины и лечение / Х. Ремшмидт ; [Пер.с нем.]. — М. : Медицина, 2003. — 120 с. 15. Современные представления о молекулярной генетике и геномике аутизма / С. Г. Ворсанова Ю. Б. Юров, А. П. Сильванович [и др.] // Фун- даментальные исследования. — 2013. — № 4, — С. 356–367. 16. Черная В. Н. Влияние синтетического треонина на процессы всасывания аминокислот в кишечнике / В. Н. Черная, О. В. Хомякова, С. Я. Коваль // Уче- ные записки Таврического национального уни- верситета им. В. И. Вернадского ; серия «Биоло- гия, химия». — 2006. — Т. 19 (59), № 2. — С. 91–96. 17. Шипицина Л. М. Детский аутизм. Хрестоматия / Учебное пособие для студ. высш. и сред. пед., пси- хол. и мед. учеб. заведений. Сост. Л. М. Шипицы- на / Ин-т спец. педагогики и психологии, Между- нар. ун-т семьи и ребенка им. Р. Валленберга ; 2-е изд. — СПб. : Дидактика Плюс, 2001. — 368 с. 18. Эпигенетика / [под ред.: С. Д. Эллис, Т. Дженю- вейн, Д. Рейнберг]. — М. : Техносфера, 2010. — 496 с. LECTURES 17КЛІНІЧНА ГЕНЕТИКА І ПЕРИНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА № 1(2) 2013 19. Abrahams B. S. Advances in autism genetics: on the threshold of a new neurobiology / B. S. Abrahams, D. H. Geschwind // Nat. Rev. Genet. — 2008. — Vol. 9. N 5. — P. 341–355. 20. Application of DSM-5 criteria for autism spectrum disorder to three samples of children with DSM- IV diagnoses of pervasive developmental disorders / M. Нuerta, S. L. Bishop, A. Duncan [et al.] // Am. J. Psychiatry. — 2012. — Vol. 169, N 10. — P. 1056–1064. 21. Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network Surveillance Year 2008 Principal Investigators. Prevalence of autism spectrum disorders — Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 14 sites, United States, 2008 / Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network Surveillance Year 2008 Principal Investigators ; [U.S. Department of Health & Human Services, Centers for Disease Control and Prevention] // MMWR Surveillance Summaries. — 2012. — Vol. 61, N 3. — P. 1–19 22. De novo mutations revealed by whole-exome sequencing are strongly associated with autism / S. J. Sanders, M. T. Murtha, A. R. Gupta [et al.] // Nature. — 2012. — Vol. 485, N 7397. — P. 237–241. 23. Dover C. J. How to diagnose autism / C. J. Dover, A. Le Couteur // 2007. — Arch. Dis. Child. — Vol. 92, N 6. — P. 540–545. 24. Evidence for the involvement of genetic variation in the oxytocin receptor gene (OXTR) in the etiology of autistic disorders on high-functioning level / A. K. Wermter, I. Kamp-Becker, P. Hesse [et al.] // Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. — 2010. — Vol. 153B, N 2. — P. 629–639. 25. Hamilton A. F. Emulation and mimicry for social interaction: a theoretical approach to imitation in autism / A. F. Hamilton // Q. J. Exp. Psychol. (Hove). — Vol. 61, N 1. — P. 101–115. 26. Hoffmann G. F. Vademecum metabolicum: diagnosis and treatment of inborn errors of metabolism / G. F. Hoffmann, J. Zschocke. — 3rd ed. — Stuttgart : Schattauer Verlag, 2011 — 184 р. 27. Leskovec T. J. Pharmacological treatment options for autism spectrum disorders in children and adolescents / T. J. Leskovec, B. M. Rowles, R. L. Findling // 2008. — Harv. Rev. Psychiatry. — Vol. 16 , N 2. — P. 97–112. 28. Levels of select PCB and PBDE congeners in human postmortem brain reveal possible environmental involvement in 15q11-q13 duplication autism spectrum disorder / M. M. Mitchell, R. Woods, L. H. Chi [et al.] // Environ. Mol. Mutagen. — 2012. — Vol. 5, N 8. — P. 589–598. 29. Maternal smoking during pregnancy and the preva- lence of autism spectrum disorders, using data from the autism and developmental disabilities monitoring network / A. E. Kalkbrenner, J. M. Braun, M. S. Dur- kin [et al.] // Environ. Health Perspect. — 2012. — Vol. 120, N 7. — P. 1042–1048. 30. Minshew N. J. The new neurobiology of autism: cortex, connectivity, and neuronal organization / N. J. Minsh- ew, D. L. Williams // Arch. Neurol. —2007. — Vol. 64, N 7. — P. 945–950. 31. Modeling an autism risk factor in mice leads to perma- nent immune dysregulation / E. Y. Hsiao, S. W. Mc- Bride, J. Chow [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2012. — Vol. 109, N 31. — P. 12776–12781. 32. Mutations in BCKD-kinase lead to a potentially treat- able form of autism with epilepsy / G. Novarino, P. El- Fishawy, H. Kayserili [et al.] // Science. — 2012. — Vol. 338, N 6105. — P. 394–397. 33. Patterns and rates of exonic de novo mutations in au- tism spectrum disorders / B. M. Neale, Y. Kou, L. Liu [et al.] // Nature. — 2012. — Vol. 485, N 7397. — P. 242–245. 34. Rate of de novo mutations and the importance of fa- ther’s age to disease risk / A. Kong, M. L. Frigge, G. Masson [et al.] // Nature. — 2012. — Vol. 488, N 7412. — P. 471–475. 35. Rossignol D. A. Evidence of mitochondrial dys- function in autism and implications for treatment / D. A. Rossignol, J. J. Bradstreet // Am. J. Biochem. Biotech. — 2008. — Vol. 4, N 2. — Р. 208–221. 36. Schaefer G. B. Genetics evaluation for the etiologic di- agnosis of autism spectrum disorders / G. B. Schaefer, N. J. Mendelsohn // Genet. Med. — 2008. — Vol. 10, N 1. — P. 4–12. 37. Sporadic autism exomes reveal a highly inter-connected protein network of de novo mutations / B. J. O’Roak, L. Vives, S. Girirajan [et al.] // Nature. — 2012. — Vol. 485, N 7397. — P. 246–250. 38. Traffic-related air pollution, particulate matter, and autism / H. E. Volk, F. Lurmann, B. Penfold [et al.] // JAMA Psychiatry. — 2013. — Vol. 70, N 1. — P. 71–77. 39. Yasko А. Autism: pathways to recovery / Dr. Amy Yasko. Bethel, Maine, 2004. — 228 р. — (Neurological Research Institute). ËÅÊÖ²¯ 18 КЛІНІЧНА ГЕНЕТИКА І ПЕРИНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА № 1(2) 2013 ГРЕЧАНІНА Ю. Б. АУТИЗМ ЯК ПОЛІКАУЗАЛЬНИЙ РОЗЛАД Резюме. У роботі розглянуті основні питання етіології, патогенезу, діагностики та лікування аутизму і аутич- ного розладу поведінки, засновані на персоналізованому підході. Опубліковані сучасні світові дані, що стосуються проблеми аутизму. Велика увага приділена розгляду генетичної складової аутизму. Розроблено алгоритм обсте- ження пацієнта з аутичним спектром порушення поведінки. Ключові слова: аутизм, дієта, алгоритм обстеження GRECHANINA YU. B. AUTISM AS A POLYCAUSAL DISORDER Summary. Based on the personalized approach, the main questions of etiology, pathogenesis, diagnosis and treatment of autism and autistic disorder of behavior have been considered. The modern world data regarding autism problem have been published. A great attention has paid to consideration of a genetic component of autism. The algorithm of examination of patients with autism spectrum disorder of behavior has been developed. Key words: autism, diet, examination algorithm LECTURES 19КЛІНІЧНА ГЕНЕТИКА І ПЕРИНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА № 1(2) 2013 С началом третьего тысячелетия в мире вообще, и генетике в частности, произошли значительные пе- ремены – появились новые болезни, новые данные о функции генома, пересмотрена роль РНК и ДНК, с новой стороны рассмотрена проблема SNP – одно- нуклеотидов и генного полиморфизма. Расшифровка генома человека позволила углубить исследования геномного разнообразия популяций. Изучение по- лиморфизма оказалось эффективным для решения эволюционно-генетических проблем. В лекции ис- пользован фактический материал, переведенный из Human Metabolome Database (HMD). Исследование полиморфных генов раскрыло тайну многих мульти- факториальных, моногенных и хромосомных болез- ней, онкологических заболеваний, углубило изуче- ние эпидемиологии наследственных болезней. В основе функционирования любой живой си- стемы лежит генетический код. Генетический код долгое время считался неизменным, универсальным, сосредоточенным в ядре клетки. Однако, утвержде- ние понятия о ядерно-цито-плазматической наслед- ственности позволило подойти к иной оценке гене- тического кода. Установлено, что генетический код подвержен эволюции, которая привела к возникно- вению вариантов генетического кода, специфичных для видов или внутриклеточных органелл, например, митохондрий. Благодаря многим исследованиям уда- лось установить, что один из вариантов генетическо- го кода, по-видимому, представляет собой древнюю адаптацию, защищающую от окислительного стрес- са, вызванного переходом к аэробному дыханию, и приводящей к высокой концентрации метионина в митохондриях (Alina Bender et al, 2006; Barell BG, Bankier AT, Drouin J, 1979; Levin RL et al., 1996). Для трансляции генетической информации ис- пользуется два генетических кода: первый локали- зован в ядре клетки и служит для синтеза белков, за- кодированных в клеточном ядре. Это стандартный код. Другой–«современный», альтернативный гене- тический код, который транслирует митохондриаль- ный геном. Этот альтернативный код открыт лишь в 1979 г. Причины возникновения «современного» кода изучались более 30 лет. Высказывалось предпо- ложение, что причины возникновения изменений в генетическом коде связаны с нейтральным эволю- ционным механизмом, т.к. «принцип кодирования аминокислот не должен меняться» (Alina Bender et al, 2006). Существовало устойчивое мнение, что «лю- бое изменение смысла отдельного кодона приведет к ошибкам в каждом транслируемом белке, что не мо- жет не иметь пагубных последствий для клетки». Была высказана гипотеза «захвата» кодона, со- гласно которой GС-богатые кодоны могут исчезать из генома в результате изменения общего содержания нуклеотидных остатков G и С. Однако этот кодон мо- жет снова появиться благодаря дрейфу генов. Такой кодон может быть «захвачен» путем неверного про- чтения какой-нибудь тРНК из другой семьи кодонов. При этом перекодировка происходит абсолютно ней- трально, без появления «нездоровых» белков (Alina Bender et al, 2006). Другая гипотеза названа гипотезой «двусмыслен- ного прочтения». Согласно этой гипотезе перекоди- ровка генома происходит не нейтрально: мутации в тРНК приводят к считыванию кодона двумя раз- личными тРНК – обычной и мутантной, заряжен- ными различными аминокислотами, но узнающими один и тот же кодон. Это и приводит к перекодирова- нию кодона (Alina Bender et al, 2006). Сторонники гипотезы «захвата» кодона A. Bender et al. (2006) показали, что адаптивное антиоксидант- ное накопление метионина в комплексах клеточных дыхательных цепей объясняет использование не- стандартного генетического кода в митохондриях. Авторы показали, что «перекодировка» кодона АUА из изолейцина в метионин, которая наблюдается в митохондриях, оказалась благоприятной в функци- ональном смысле. Они доказали, что перекодировка ГРЕЧАНИНА Е.Я. Украинский институт клинической генетики ХНМУ, г. Харьков, Украина МЕТИОНИН — НЕЗАМЕНИМАЯ АМИНОКИСЛОТА Резюме. Лекция построена на основе мировых знаний HMDB: the Human Metabolome Database и собственного многолетнего опыта, в ней показана определяющая роль метионина – незаменимой аминокислоты в прямом и переносном смысле. Знакомство с ее структурой и участием в многочисленных метаболических процесах в ор- ганизме, а так же современная интерпретация полученных знаний изложена в лекции для врачей-биохимиков, молекулярных генетиков, клиницистов. Лекция является фактическим материалом, который направлен на про- буждение интереса к проблеме функционирования генома у врачей всех специальностей. Это первая лекция из серии «Нарушение обмена серосодержащих аминокислот». Ключевые слова: метионин, энзимы, аминокислоты, геном. ËÅÊÖ²¯ 20 КЛІНІЧНА ГЕНЕТИКА І ПЕРИНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА № 1(2) 2013 кодона приводит к накоплению метионина в легко окисляемых аминокислотах (АК), сосредоточенных в окисляемой мембране митохондрий. Это приводит к усилению антиоксидантных свойств клетки за счет накопления метионина. Авторы открыли тайну: «ме- тионин является прошедшим путь своего эволюци- онного отбора антиоксидантным строительным бел- ком для комплексов клеточной дыхательной цепи». Окислительный стресс, с их точки зрения, и сформи- ровал генетический код митохондрий. Представленное исследование вызвало наш инте- рес тем обстоятельством, что центральной фигурой в этом процессе является метионин, нарушение обме- на которого, по нашим наблюдениям, претендует на глобальное участие в патологии человека. В состав белков человека входят 2 аминокисло- ты, содержащие серу – метионин и цистин, которые тесно связаны метаболически между собой. Метио- нин — незаменимая серосодержащая аминокислота. Наиболее полная характеристика метионина пред- ставлена в Human Metabolome Database. Как следует из мирового опыта, сосредоточенного в этом энци- клопедическом издании, метионин легко окисляется под воздействием активных частиц кислорода. Ос- новными продуктами окисления метионина явля- ются R- и S-метионинсульфоксид, которые можно, в свою очередь, разделить на 2 группы стереоспецифи- ческих метионинсульфооксидредуктаз (МСР) с по- мощью низкой затраты метаболической энергии на 1 молекулу NA DPH/Н+. Оба этих типа МСР являются жизненно важными для функции организма. Еще в 1996 г. Левин И. О. с соавт. предложил, «что у белков, совокупным функциональным свой- ством метионина является конкурентная антиокси- дантная защита - быстрая утилизация окружающих активных частиц кислорода перед тем, как они смо- гут воздействовать на другие оксидантлабильные участки - кофакторы в белке-носителе или на близко расположенные макромолекулярные структуры». То обстоятельство, что метионин являет- ся эволюционно отобранным антиоксидантом объясняет широкий диапазон патологии, возника- ющей при нарушении обмена этой серосодержащей аминоксилоты. Метионин – крайне необходим для развития че- ловека в соответствии с его программой. Метионин не образуется в организме, а поступает с пищей и слу- жит субстратом для синтеза белка. Метионин облада- ет уникальными функциями: – участвует в реакциях трансметилирования; – служит донором метильных групп в синтезе биологически активных веществ; – принимает участие в синтезе нуклеиновых кислот. Метионин является акцептором метила для 5-ме- тилететрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансфе- разы (метионин-синтазы) в единственной реакции, а также является метильным акцептором в катабо- лизме бетаина HMD. Метионин – предшественник цистеина, участвует в биосинтезе последнего. При этом в процессе катаболизма сера метионина превра- щается в серу цистеина. Углеродный скелет цистеина происходит из серина. Метионин имеет 52 биохимических синонима. Его химическое наименование (2S)-2-amino-4- methylsulfanyl-butanoic acid. Химическая формула: C5H11NO2S. Определена его биологическая функция: – Незаменимая аминокислота; – Компонент аминоацил тРНК биосинтазы; – Компонент метаболизма глицина, серина и треанина; – Компонент гистидинового обмена; – Компонент метионинового метаболизма; – Компонент селено-аминокислотного метабо- лизма; – Компонент тирозинового метаболизма. В клетке метионин локализован в плазме и вне- клеточно. Содержится в крови, цереброспинальной жидкости, ткани простаты, в моче. Нормальная кон- центрация в крови новорожденного в возрасте от 0 до 30 дней – 35.0 ± 5.0 uМ, у детей 1-13 лет – 27.0 ± 5.0 uМ, у мальчиков старше 18 лет – 32.0 ± 6.0 uМ, у девочек этого же возраста – 27.0 ± 5.0 uМ. В спинно- мозговой жидкости у детей младше 18 лет – 2.9 ± 0.69 uМ (данные колеблются у разных авторов). В Metagene ID представлен 277400, 606664, 236270, 250850, 236250, 236200, 276700, 180960. Ферменты метаболизма метионина представлены: – Метионин-синтазой; – Тирозин – аминотрансферазой; – S-аденозилметионин - синтетазой (изоформой 2 типа); – Арсенит метилтрансферазой; – Индометиламин N-метилтрансферазой; – S-аденозилметионин-синтетазой изоформой 1 типа; – Бетаин-гомоцистеин S-метилтрансферазой 1; – Метионил-tРНК синтетазой, цитоплазмати- ческой; – Метионин аденозилтрансферазой 2 субчасти- цей бета. Синонимы метионина: – (2S)-2-amino-4-(methylsulfanyl)butanoic acid – (S)-2-Amino-4-(methylthio)butanoate – (S)-2-Amino-4-(methylthio)butanoic acid – (S)-2-amino-4-(methylthio)-Butanoate – (S)-2-amino-4-(methylthio)-Butanoic acid – (S)-2-amino-4-(methylthio)butyric acid – (l)-methionine – (s)-(+)-methionine – (s)-methionine – 2-Amino-4-(methylthio)butyrate – 2-Amino-4-(methylthio)butyric acid LECTURES 21КЛІНІЧНА ГЕНЕТИКА І ПЕРИНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА № 1(2) 2013 – 2-Amino-4-methylthiobutanoic acid – A-amino-g-methylmercaptobutyrate – A-amino-g-methylmercaptobutyric acid – Acimethin – Alpha-amino-gamma-methylmercaptobutyric acid – Cymethion – G-methylthio-a-aminobutyrate – G-methylthio-a-aminobutyric acid – H-met-h – H-met-oh – L(-)-amino-alpha-amino-alpha-aminobutyric acid – L(-)-amino-gamma-methylthiobutyric acid – L-(-)-methionine – L-2-Amino-4methylthiobutyric acid – L-Methionine – L-a-amino-g-methylthiobutyrate – L-a-amino-g-methylthiobutyric acid – L-alpha-amino-gamma-methylmercaptobutyric acid – L-alpha-amino-gamma-methylthiobutyric acid – L-gamma-methylthio-alpha-aminobutyric acid – L-methionin – L-methioninum – Liquimeth – MET – Mepron – Methilanin – Methionine – Methioninum – Metionina – Neo-methidin – Poly-l-methionine – Polymethionine – S-methionine – S-methyl-l-homocysteine – Toxin WAR – alpha-amino-alpha-aminobutyric acid – gamma-methylthio-alpha-aminobutyric acid – l-2-Amino-4-(methylthio)butyric acid – alpha-amino-gamma-methylmercaptobutyrate – gamma-methylthio-alpha-aminobutyrate – L-alpha-amino-gamma-methylthiobutyrate Локализован в клетке - в цитоплазме и внеклеточно. Содержится в биологических жидкостях: – Крови – Цереброспинальной жидкости – Ткани простаты – Моче – Тканях Локализация в тканях: фибробластах, мышцах, поджелудочной железе, селезенке, биологических жидкостях, крови. Информация о нарушениях обмена метионина представлена в OMIM ID (277400 (Combined DEF. OF 5-deoxyadenosylcobalamin AND Methylcobalamin (clbc, Clbd, Clbf)), 606664 (Glycine N-methyltransferase Deficiency), 236270 (Methylcobalamin Synthesis Defi- ciency (cbl E, cbl G)), 250850 (Hypermethioninemia)) и в Metagene ID (236250 (Homocystinuria DUE TO De- fect OF N(5,10)-methylene THF Deficiency), 236200 (Homocystinuria. Cystathionine Beta-synthase Deficien- cy), 276700 (Tyrosinemia I), 180960 (Hypermethionine- mia , Familial)). Энзим 1 ID: 5392 Метионин-синтаза Его синонимы: 5-метилентетрагидрофолат-гомоцистеинметилтрансфераза Метионин-синтаза, витамин -B12-зависимая MS Энзим гена: MTR Энзим 1, белковая последовательность: > Метионин - синтаза MSPALQDLSQPEGLKKTLRDEINAILQKRIMVLDGGMGTMIQREKLNEEHFRGQEFKDHA RPLKGNNDILSITQPDVIYQIHKEYLLAGADIIETNTFSSTSIAQADYGLEHLAYRMNMC SAGVARKAAEEVTLQTGIKRFVAGALGPTNKTLSVSPSVERPDYRNITFDELVEAYQEQA KGLLDGGVDILLIETIFDTANAKAALFALQNLFEEKYAPRPIFISGTIVDKSGRTLSGQT GEGFVISVSHGEPLCIGLNCALGAAEMRPFIEIIGKCTTAYVLCYPNAGLPNTFGDYDET PSMMAKHLKDFAMDGLVNIVGGCCGSTPDHIREIAEAVKNCKPRVPPATAFEGHMLLSGL EPFRIGPYTNFVNIGERCNVAGSRKFAKLIMAGNYEEALCVAKVQVEMGAQVLDVNMDDG MLDGPSAMTRFCNLIASEPDIAKVPLCIDSSNFAVIEAGLKCCQGKCIVNSISLKEGEDD FLEKARKIKKYGAAMVVMAFDEEGQATETDTKIRVCTRAYHLLVKKLGFNPNDIIFDPNI LTIGTGMEEHNLYAINFIHATKVIKETLPGARISGGLSNLSFSFRGMEAIREAMHGVFLY HAIKSGMDMGIVNAGNLPVYDDIHKELLQLCEDLIWNKDPEATEKLLRYAQTQGTGGKKV IQTDEWRNGPVEERLEYALVKGIEKHIIEDTEEARLNQKKYPRPLNIIEGPLMNGMKIVG DLFGAGKMFLPQVIKSARVMKKAVGHLIPFMEKEREETRVLNGTVEEEDPYQGTIVLATV KGDVHDIGKNIVGVVLGCNNFRVIDLGVMTPCDKILKAALDHKADIIGLSGLITPSLDEM IFVAKEMERLAIRIPLLIGGATTSKTHTAVKIAPRYSAPVIHVLDASKSVVVCSQLLDEN LKDEYFEEIMEEYEDIRQDHYESLKERRYLPLSQARKSGFQMDWLSEPHPVKPTFIGTQV FEDYDLQKLVDYIDWKPFFDVWQLRGKYPNRGFPKIFNDKTVGGEARKVYDDAHNMLNTL ISQKKLRARGVVGFWPAQSIQDDIHLYAEAAVPQAAEPIATFYGLRQQAEKDSASTEPYY CLSDFIAPLHSGIRDYLGLFAVACFGVEELSKAYEDDGDDYSSIMVKALGDRLAEAFAEE LHERVRRELWAYCGSEQLDVADLRRLRYKGIRPAPGYPSQPDHTEKLTMWRLADIEQSTG IRLTESLAMAPASAVSGLYFSNLKSKYFAVGKISKDQVEDYALRKNISVAEVEKWLGPIL GYDTD Энзим 1 число остатков: 1265 Энзим 1 молекулярная масса: 140529 Энзим 1 функция: 5.27 ËÅÊÖ²¯ 22 КЛІНІЧНА ГЕНЕТИКА І ПЕРИНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА № 1(2) 2013 Функция энзима метионин-синтазы S-methyltransferase активность связывание каталитическая активность связывание катиона связывание кобаламина связывание иона кобальта dihydropteroate synthase активность homocysteine S-methyltransferase активность активность связывание иона methionine synthase активность methyltransferase активность активность трансферазы активность трансферазы, перенос алкильной или арильной (кроме метильной) групп активность трансферазы, перенос 1-углеродных групп перемещение связанного иона металла связывание витамина Процессы, в которых учавствует метионинсинтаза метаболизм аминокислот и производных метаболизм ароматических соединений клеточный метаболизм биосинтез фолиевой кислоты и производных метаболизм фолиевой кислоты и производных метаболизм биосинтез метионина физиологический процесс биосинтез серосодержащих аминокислот метаболизм серосодержащих аминокислот Главная функция: Транспорт и метаболизм аминокислот Специфическая функция: Катализирует передачу метильной группы от метилкобаламина к гомоцистеину, образуя фер- мент-связанный кобаламин и метионин. Впоследствии, реметилирует кофактор с помощью ме- тилтетрагидрофолата Нуклеотидная последовательность: ATGTCACCCGCGCTCCAAGACCTGTCGCAACCCGAAGGTCTGAAGAAAACCCTGCGGGAT GAGATCAATGCCATTCTGCAGAAGAGGATTATGGTGCTGGATGGAGGGATGGGGACCATG ATCCAGCGGGAGAAGCTAAACGAAGAACACTTCCGAGGTCAGGAATTTAAAGATCATGCC AGGCCGCTGAAAGGCAACAATGACATTTTAAGTATAACTCAGCCTGATGTCATTTACCAA ATCCATAAGGAATACTTGCTGGCTGGGGCAGATATCATTGAAACAAATACTTTTAGCAGC ACTAGTATTGCCCAAGCTGACTATGGCCTTGAACACTTGGCCTACCGGATGAACATGTGC TCTGCAGGAGTGGCCAGAAAAGCTGCCGAGGAGGTAACTCTCCAGACAGGAATTAAGAGG TTTGTGGCAGGGGCTCTGGGTCCGACTAATAAGACACTCTCTGTGTCCCCATCTGTGGAA AGGCCGGATTATAGGAACATCACATTTGATGAGCTTGTTGAAGCATACCAAGAGCAGGCC AAAGGACTTCTGGATGGCGGGGTTGATATCTTACTCATTGAAACTATTTTTGATACTGCC AATGCCAAGGCAGCCTTGTTTGCACTCCAAAATCTTTTTGAGGAGAAATATGCTCCCCGG CCTATCTTTATTTCAGGGACGATCGTTGATAAAAGTGGGCGGACTCTTTCCGGACAGACA GGAGAGGGATTTGTCATCAGCGTGTCTCATGGAGAACCACTCTGCATTGGATTAAATTGT GCTTTGGGTGCAGCTGAGATGAGACCTTTTATTGAAATAATTGGAAAATGTACAACAGCC TATGTCCTCTGTTATCCCAATGCAGGTCTTCCCAACACCTTTGGTGACTATGATGAAACG CCTTCTATGATGGCCAAGCACCTAAAGGATTTTGCTATGGATGGCTTGGTCAATATAGTT GGAGGATGCTGTGGGTCAACACCAGATCATATCAGGGAAATTGCTGAAGCTGTGAAAAAT TGTAAGCCTAGAGTTCCACCTGCCACTGCTTTTGAAGGACATATGTTACTGTCTGGTCTA GAGCCCTTCAGGATTGGACCGTACACCAACTTTGTTAACATTGGAGAGCGCTGTAATGTT GCAGGATCAAGGAAGTTTGCTAAACTCATCATGGCAGGAAACTATGAAGAAGCCTTGTGT GTTGCCAAAGTGCAGGTGGAAATGGGAGCCCAGGTGTTGGATGTCAACATGGATGATGGC ATGCTAGATGGTCCAAGTGCAATGACCAGATTTTGCAACTTAATTGCTTCCGAGCCAGAC ATCGCAAAGGTACCTTTGTGCATCGACTCCTCCAATTTTGCTGTGATTGAAGCTGGGTTA AAGTGCTGCCAAGGGAAGTGCATTGTCAATAGCATTAGTCTGAAGGAAGGAGAGGACGAC TTCTTGGAGAAGGCCAGGAAGATTAAAAAGTATGGAGCTGCTATGGTGGTCATGGCTTTT GATGAAGAAGGACAGGCAACAGAAACAGACACAAAAATCAGAGTGTGCACCCGGGCCTAC CATCTGCTTGTGAAAAAACTGGGCTTTAATCCAAATGACATTATTTTTGACCCTAATATC CTAACCATTGGGACTGGAATGGAGGAACACAACTTGTATGCCATTAATTTTATCCATGCA ACAAAAGTCATTAAAGAAACATTACCTGGAGCCAGAATAAGTGGAGGTCTTTCCAACTTG TCCTTCTCCTTCCGAGGAATGGAAGCCATTCGAGAAGCAATGCATGGGGTTTTCCTTTAC CATGCAATCAAGTCTGGCATGGACATGGGGATAGTGAATGCTGGAAACCTCCCTGTGTAT GATGATATCCATAAGGAACTTCTGCAGCTCTGTGAAGATCTCATCTGGAATAAAGACCCT GAGGCCACTGAGAAGCTCTTACGTTATGCCCAGACTCAAGGCACAGGAGGGAAGAAAGTC ATTCAGACTGATGAGTGGAGAAATGGCCCTGTCGAAGAACGCCTTGAGTATGCCCTTGTG AAGGGCATTGAAAAACATATTATTGAGGATACTGAGGAAGCCAGGTTAAACCAAAAAAAA TATCCCCGACCTCTCAATATAATTGAAGGACCCCTGATGAATGGAATGAAAATTGTTGGT GATCTTTTTGGAGCTGGAAAAATGTTTCTACCTCAGGTTATAAAGTCAGCCCGGGTTATG AAGAAGGCTGTTGGCCACCTTATCCCTTTCATGGAAAAAGAAAGAGAAGAAACCAGAGTG CTTAACGGCACAGTAGAAGAAGAGGACCCTTACCAGGGCACCATCGTGCTGGCCACTGTT AAAGGCGACGTGCACGACATAGGCAAGAACATAGTTGGAGTAGTCCTTGGCTGCAATAAT TTCCGAGTTATTGATTTAGGAGTCATGACTCCATGTGATAAGATACTGAAAGCTGCTCTT GACCACAAAGCAGATATAATTGGCCTGTCAGGACTCATCACTCCTTCCCTGGATGAAATG ATTTTTGTTGCCAAGGAAATGGAGAGATTAGCTATAAGGATTCCATTGTTGATTGGAGGA GCAACCACTTCAAAAACCCACACAGCAGTTAAAATAGCTCCGAGATACAGTGCACCTGTA ATCCATGTCCTGGACGCGTCCAAGAGTGTGGTGGTGTGTTCCCAGCTGTTAGATGAAAAT CTAAAGGATGAATACTTTGAGGAAATCATGGAAGAATATGAAGATATTAGACAGGACCAT TATGAGTCTCTCAAGGAGAGGAGATACTTACCCTTAAGTCAAGCCAGAAAAAGTGGTTTC CAAATGGATTGGCTGTCTGAACCTCACCCAGTGAAGCCCACGTTTATTGGGACCCAGGTC TTTGAAGACTATGACCTGCAGAAGCTGGTGGACTACATTGACTGGAAGCCTTTCTTTGAT GTCTGGCAGCTCCGGGGCAAGTACCCGAATCGAGGCTTCCCCAAGATATTTAACGACAAA ACAGTAGGTGGAGAGGCCAGGAAGGTCTACGATGATGCCCACAATATGCTGAACACACTG ATTAGTCAAAAGAAACTCCGGGCCCGGGGTGTGGTTGGGTTCTGGCCAGCACAGAGTATC CAAGACGACATTCACCTGTACGCAGAGGCTGCTGTGCCCCAGGCTGCAGAGCCCATAGCC ACTTTCTATGGGTTAAGGCAACAGGCTGAGAAGGACTCTGCCAGCACGGAGCCATACTAC TGCCTCTCAGACTTCATCGCTCCCTTGCATTCTGGCATCCGTGACTACCTGGGCCTGTTT GCCGTTGCCTGCTTTGGGGTAGAAGAGCTGAGCAAGGCCTATGAGGATGATGGTGACGAC TACAGCAGCATCATGGTCAAGGCGCTGGGGGACCGGCTGGCAGAGGCCTTTGCAGAAGAG CTCCATGAAAGAGTTCGCCGAGAACTGTGGGCCTACTGTGGCAGTGAGCAGCTGGACGTC GCAGACCTGCGAAGGTTGCGGTACAAGGGCATCCGCCCGGCTCCTGGCTACCCCAGCCAG CCCGACCACACCGAGAAGCTCACCATGTGGAGACTCGCAGACATCGAGCAGTCTACAGGC ATTAGGTTAACAGAATCATTAGCAATGGCACCTGCTTCAGCAGTCTCAGGCCTCTACTTC TCCAATTTGAAGTCCAAATATTTTGCTGTGGGGAAGATTTCCAAGGATCAGGTTGAGGAT TATGCATTGAGGAAGAACATATCTGTGGCTGAGGTTGAGAAATGGCTTGGACCCATTTTG GGATATGATACAGACTAA Порядковый номер в базе данных генного банка: U71285 LECTURES 23КЛІНІЧНА ГЕНЕТИКА І ПЕРИНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА № 1(2) 2013 GeneCard ID: MTR GenAtlas ID: MTR HGNC ID: HGNC:7468 Энзим 1 хромосомная локализация: 1 Энзим 1 локус: 1q43 SNPs SNPJam Report Энзим 2: 5509 Tyrosine aminotransferase Синонимы: L-тирозин; 2-оксиглютарат аминотрансфераза TAT Имя гена TAT Протеиновая последовательность Тирозин аминотрансфераза MDPYMIQMSSKGNLPSILDVHVNVGGRSSVPGKMKGRKARWSVRPSDMAKKTFNPIRAIV DNMKVKPNPNKTMISLSIGDPTVFGNLPTDPEVTQAMKDALDSGKYNGYAPSIGFLSSRE EIASYYHCPEAPLEAKDVILTSGCSQAIDLCLAVLANPGQNILVPRPGFSLYKTLAESMG IEVKLYNLLPEKSWEIDLKQLEYLIDEKTACLIVNNPSNPCGSVFSKRHLQKILAVAARQ CVPILADEIYGDMVFSDCKYEPLATLSTDVPILSCGGLAKRWLVPGWRLGWILIHDRRDI FGNEIRDGLVKLSQRILGPCTIVQGALKSILCRTPGEFYHNTLSFLKSNADLCYGALAAI PGLRPVRPSGAMYLMVGIEMEHFPEFENDVEFTERLVAEQSVHCLPATCFEYPNFIRVVI TVPEVMMLEACSRIQEFCEQHYHCAEGSQEECDK Молекулярная масса: 50400 Классификация 1-аминоциклопропан-1-карбоксилат-синтазы активность связывание карбон-сульфур лиазы активность каталитическая активность лиазы активность связывание пиридоксаль фосфата активность трансаминазы активность трансферазы активность трансферазы, перенос азотных групп тирозин-трансаминазы активность связывание витамина Участвует в процессах: Метаболизма аминокислот и производных катаболизма аминокислот метаболизма аминокислот катаболизма ароматических аминокислот метаболизма ароматических аминокислот биосинтеза клеточном метаболизме Энзим 2 главная функция Транспорт и метаболизм аминокислот Энзим 2 специфическая функция L-тирозин + 2-оксиглуторат = 4- гидрофенилпируват + L-глютамат Энзим 2 пути Фенилаланин-метаболизм (map00360 ) Биосинтез фенилаланина, тирозина, триптофана (map00400 ) Метаболизм тирозина (map00350 ) Биосинтез новобиоцина (map00401 ) Энзим 2 реакции L-тирозин + 2-оксоглюторат = 4- гидрофенилпируват + L-глютамат Энзим 2 Pfam Domain Function Аминотран_1_2 (PF00155 ) TAT_ubiq (PF07706 ) Энзим 2 сигналы Нет Энзим 2 трансмембранные регионы Нет Энзим 2 ценность Неизвестна Энзим 2 генный банк ID протеин 36713 Энзим 2 порядковый номер в базе данных P17735 Энзим 2 база данных UniProtKB/Swiss-Prot Входящее имя ATTY_HUMAN Энзим 2 PDB ID Неизвестен Энзим 2 локализация в клетке Неизвестна Энзим 2 нуклеотидная последовательность >1365 bp ATGGACCCATACATGATTCAGATGAGCAGCAAAGGCAACCTCCCCTCAATTCTGGACGTG CATGTCAACGTTGGTGGGAGAAGCTCTGTGCCGGGAAAAATGAAAGGCAGAAAGGCCAGG TGGTCTGTGAGGCCCTCAGACATGGCCAAGAAAACTTTCAACCCCATCCGAGCCATTGTG GACAACATGAAGGTGAAACCAAATCCAAACAAAACCATGATTTCCCTGTCCATTGGGGAC CCTACTGTGTTTGGAAACCTGCCTACAGACCCTGAAGTTACCCAGGCAATGAAAGATGCC CTGGACTCGGGCAAATATAATGGCTATGCCCCATCCATCGGCTTCCTATCCAGTCGGGAG GAGATTGCTTCTTATTACCACTGTCCTGAGGCACCCCTAGAAGCTAAGGACGTCATTCTG ACAAGTGGCTGCAGCCAAGCTATTGACCTTTGTTTAGCTGTGTTGGCCAACCCAGGGCAG AACATCCTGGTTCCAAGACCTGGTTTCTCTCTCTACAAGACTCTGGCTGAGTCTATGGGA ATTGAGGTCAAACTCTACAATTTGTTGCCAGAGAAATCTTGGGAAATTGACCTGAAACAA CTGGAATATCTAATTGATGAAAAGACAGCTTGTCTCATTGTCAATAATCCATCAAACCCC TGTGGGTCAGTGTTCAGCAAACGTCATCTTCAGAAGATTCTGGCAGTGGCTGCACGGCAG TGTGTCCCCATCTTAGCTGATGAGATCTATGGAGACATGGTGTTTTCGGATTGCAAATAT GAACCACTGGCCACCCTCAGCACCGATGTCCCCATCCTGTCCTGTGGAGGGCTGGCCAAG ËÅÊÖ²¯ 24 КЛІНІЧНА ГЕНЕТИКА І ПЕРИНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА № 1(2) 2013 CGCTGGCTGGTTCCTGGCTGGAGGTTGGGCTGGATCCTCATTCATGACCGAAGAGACATT TTTGGCAATGAGATCCGAGATGGGCTGGTGAAGCTGAGTCAGCGCATTTTGGGACCCTGT ACCATTGTCCAGGGAGCTCTGAAAAGCATCCTATGTCGCACCCCGGGAGAGTTTTACCAC AACACTCTGAGCTTCCTCAAGTCCAATGCTGATCTCTGTTATGGGGCGTTGGCTGCCATC CCTGGACTCCGGCCAGTCCGCCCTTCTGGGGCTATGTACCTCATGGTTGGAATTGAGATG GAACATTTCCCAGAATTTGAGAACGATGTGGAGTTCACGGAGCGGTTAGTTGCTGAGCAG TCTGTCCACTGCCTCCCAGCAACGTGCTTTGAGTACCCGAATTTCATCCGAGTGGTCATC ACAGTCCCCGAGGTGATGATGCTGGAGGCGTGCAGCCGGATCCAGGAGTTCTGTGAGCAG CACTACCATTGTGCTGAAGGCAGCCAGGAGGAGTGTGATAAATAG Энзим 2 порядковый номер в базе генного банка X52520 Энзим 2 GeneCard ID TAT Энзим 2 GenAtlas ID TAT Энзим 2 HGNC ID HGNC:11573 Энзим 2 хромосомная локализация 16 Энзим 2 локус 16q22.1 Энзим 2 SNPs SNPJam Report Enzyme 3 [top] Энзим 3 ID 5642 Энзим 3 имя S-аденозилметионин синтаза изоформа тип-2 Энзим 3 синонимы Метионин аденозилтрансфераза 2 АдоМет синтаза 2 Метионин аденозилтрансфераза II MAT-II Энзим 3 имя гена MAT2A Энзим 3 протеиновая последовательность > S-аденозилметионин синтаза изоформа тип -2 MNGQLNGFHEAFIEEGTFLFTSESVGEGHPDKICDQISDAVLDAHLQQDPDAKVACETVA KTGMILLAGEITSRAAVDYQKVVREAVKHIGYDDSSKGFDYKTCNVLVALEQQSPDIAQG VHLDRNEEDIGAGDQGLMFGYATDETEECMPLTIVLAHKLNAKLAELRRNGTLPWLRPDS KTQVTVQYMQDRGAVLPIRVHTIVISVQHDEEVCLDEMRDALKEKVIKAVVPAKYLDEDT IYHLQPSGRFVIGGPQGDAGLTGRKIIVDTYGGWGAHGGGAFSGKDYTKVDRSAAYAARW VAKSLVKGGLCRRVLVQVSYAIGVSHPLSISIFHYGTSQKSERELLEIVKKNFDLRPGVI VRDLDLKKPIYQRTAAYGHFGRDSFPWEVPKKLKY Энзим 3 число остатков 395 Энзим 3 молекулярная масса 43661 Энзим 3 Theoretical pI 6.45 Энзим 3 GO Классификация Функция связывание ATФ связывание adenyl nucleotide связывание каталитическая активность метионин аденозилтрансферазы активность связывание нуклеотида связывание пуриновых нуклеотидов трансферазы активность трансферазы активность, перенос алкильной или арильной (кроме метильной) групп Процессы, в которых участвует S-аденозилметионин-синтаза клеточный метаболизм метаболизм одно-углеродного компаунда физиологические процессы Энзим 3 главная функция Транспорт и метаболизм коэнзимов Энзим 3 специфическая функция Катализирует образование S-аденозилметионина из метионина и ATФ Энзим 3 пути Метаболизм метионина (map00271 ) Селеноаминокислотного метаболизма (map00450 ) Энзим 3 реакции ATФ + L-метионин + H2O = фосфат + дифосфат + S-аденозил-L-метионин Энзим 3 Pfam Domain Function S-AdoMet_synt_C (PF02773 ) S-AdoMet_synt_M (PF02772 ) S-AdoMet_synt_N (PF00438 ) Энзим 3 сигналы Нет Энзим 3 трансмембранные регионы Нет Энзим 3 ценность Неизвестна Энзим 3 порядковый номер в базе данных Генного банка 36327 Энзим 3 порядковый номер в базе данныхUniProtKB/Swiss-Prot P31153 Энзим 3 входящее имя в базе данных UniProtKB/Swiss-Prot METK2_HUMAN Энзим 3 PDB ID Неизвестна Энзим 3 клеточная локализация Неизвестна LECTURES 25КЛІНІЧНА ГЕНЕТИКА І ПЕРИНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА № 1(2) 2013 Энзим 3 нуклеотидная последовательность >1188 bp ATGAACGGACAGCTCAACGGCTTCCACGAGGCGTTCATCGAGGAGGGCACATTCCTTTTC ACCTCAGAGTCGGTCGGGGAAGGCCACCCAGATAAGATTTGTGACCAAATCAGTGATGCT GTCCTTGATGCCCACCTTCAGCAGGATCCTGATGCCAAAGTAGCTTGTGAAACTGTTGCT AAAACTGGAATGATCCTTCTTGCTGGGGAAATTACATCCAGAGCTGCTGTTGACTACCAG AAAGTGGTTCGTGAAGCTGTTAAACACATTGGATATGATGATTCTTCCAAAGGTTTTGAC TACAAGACTTGTAACGTGCTGGTAGCCTTGGAGCAACAGTCACCAGATATTGCTCAAGGT GTTCATCTTGACAGAAATGAAGAAGACATTGGTGCTGGAGACCAGGGCTTAATGTTTGGC TATGCCACTGATGAAACTGAGGAGTGTATGCCTTTAACCATTGTCTTGGCACACAAGCTA AATGCCAAACTGGCAGAACTACGCCGTAATGGCACTTTGCCTTGGTTACGCCCTGATTCT AAAACTCAAGTTACTGTGCAGTATATGCAGGATCGAGGTGCTGTGCTTCCCATCAGAGTC CACACAATTGTTATATCTGTTCAGCATGATGAAGAGGTTTGTCTTGATGAAATGAGGGAT GCCCTAAAGGAGAAAGTCATCAAAGCAGTTGTGCCTGCGAAATACCTTGATGAGGATACA ATCTACCACCTACAGCCAAGTGGCAGATTTGTTATTGGTGGGCCTCAGGGTGATGCTGGT TTGACTGGACGGAAAATCATTGTGGACACTTATGGCGGTTGGGGTGCTCATGGAGGAGGT GCCTTTTCAGGAAAGGATTATACCAAGGTCGACCGTTCAGCTGCTTATGCTGCTCGTTGG GTGGCAAAATCCCTTGTTAAAGGAGGTCTGTGCCGGAGGGTTCTTGTTCAGGTCTCTTAT GCTATTGGAGTTTCTCATCCATTATCTATCTCCATTTTCCATTATGGTACCTCTCAGAAG AGTGAGAGAGAGCTATTAGAGATTGTGAAGAAGAATTTCGATCTCCGCCCTGGGGTCATT GTCAGGGATCTGGATCTGAAGAAGCCAATTTATCAGAGGACTGCAGCCTATGGCCACTTT GGTAGGGACAGCTTCCCATGGGAAGTGCCCAAAAAGCTTAAATATTGA Энзим 3 порядковый номер в базе генного банка X68836 Энзим 3 GeneCard ID MAT2A Энзим 3 GenAtlas ID MAT2A Энзим 3 HGNC ID HGNC:6904 Энзим 3 локализация в хромосоме Неизвестна Энзим 3 локус Неизвестен Энзим 3 SNPs SNPJam Report Энзим 3 Metabolite References Неизвестен Enzyme 4 [top] Энзим 4 ID 5645 Энзим 4 имя Арсенит метилтрансфераза Энзим 4 синонимы S-аденозил-L- метионин: арсенит (III метилтрансфераза) Метиларсенит метилтрансфераза Энзим 4 имя гена AS3MT Энзим 4 протеиновая последовательность > Арсенит метилтрансфераза MAALRDAEIQKDVQTYYGQVLKRSADLQTNGCVTTARPVPKHIREALQNVHEEVALRYYG CGLVIPEHLENCWILDLGSGSGRDCYVLSQLVGEKGHVTGIDMTKGQVEVAEKYLDYHME KYGFQASNVTFFHGNIEKLAEAGIKNESHDIVVSNCVINLVPDKQQVLQEAYRVLKHGGE LYFSDVYTSLELPEEIRTHKVLWGECLGGALYWKELAVLAQKIGFCPPRLVTANLITIQN KELERVIGDCRFVSATFRLFKHSKTGPTKRCQVIYNGGITGHEKELMFDANFTFKEGEIV EVDEETAAILKNSRFAQDFLIRPIGEKLPTSGGCSALELKDIITDPFKLAEESDSMKSRC VPDAAGGCCGTKKSC Энзим 4 число остатков 375 Энзим 4 молекулярная масса 41747 Энзим 4 Theoretical pI 6.14 Энзим 4 GO классификация Неизвестен Энзим 4 главная функция Биосинтез вторичных метаболитов,транспорт и катаболизм Энзим 4 специфическая функция Катализирует перенос метильной группы от AdoMet к тривалентным соединениям мышьяка, образуя метилированные и диметилированные соединения мышьяка. Метилирует арсенит в метиларсонат, Me- AsO(3)H(2), который преобразуется при участии метиларсонатредуктазы в метиларсенит, Me-As(OH)2. Метиларсонит также является субстратом и превращается в на- много менее токсичное соединение диметиларсенит (какодилат), Me(2)As(O)-OH Энзим 4 пути Неизвестны Энзим 4 реакции (1) S-аднозил-L-метионин + арсенит = S-аденозил-L-гомоцистеин + метиларсонат (2 S-аднозил-L-метионин + метиларсонит = S-аденозил-L-гомоцистеин + диметиларсинат Энзим 4 Pfam Domain Function Метилтрансфераза 11 (PF08241 ) Энзим 4 Сигналы Нет Энзим 4 Трансмембранные участки Нет Энзим 4 ценность Неизвестна Энзим 4 порядковый номер в базе данных генного банка 9963861 Энзим 4 порядковый номер в базе данных UniProtKB/Swiss-Prot Q9HBK9 Энзим 4 UniProtKB/Swiss-Prot входящее имя AS3MT_HUMAN Энзим 4 PDB ID Неизвестна Энзим 4 клеточная локализация Неизвестна ËÅÊÖ²¯ 26 КЛІНІЧНА ГЕНЕТИКА І ПЕРИНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА № 1