ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ, МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ, МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису ШАПАРЕНКО ОЛЕКСАНДР ВОЛОДИМИРОВИЧ УДК:616.12-008.331.1-056.257-078:57.083.185’175.859 (043.3) ДИСЕРТАЦІЯ ОПТИМІЗАЦІЯ ДІАГНОСТИКИ ПОРУШЕНЬ АДИПОКІНОВОГО ОБМІНУ У ХВОРИХ НА АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ Й ОЖИРІННЯ за спеціальністю 222 «Медицина» спеціалізація «Внутрішні хвороби» Подається на здобуття наукового ступеня доктора філософії Дисертація містить результати власних досліджень. Використання ідей, результатів і текстів інших авторів мають посилання на відповідне джерело ___________________________О.В. Шапаренко Науковий керівник Кравчун Павло Григорович, доктор медичних наук, професор м. Харків – 2021 2 АНОТАЦІЯ Шапаренко О.В. Оптимізація діагностики порушень адипокінового обміну у хворих на артеріальну гіпертензію й ожиріння. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 222 «Медицина», спеціалізація «Внутрішні хвороби». – Харківський національний медичний університет, МОЗ України, Харків, 2021. Захист відбудеться у Харківському національному медичному університеті. Згідно з даними Міністерства охорони здоров’я України поширеність артеріальної гіпертензії (АГ) у дорослих (18 років і більше) серед класу серцево- судинних захворювань в Україні становить 46,8%, а це вказує на те що, майже у половини пацієнтів у країні з хворобами системи кровообігу виявляється підвищений артеріальний тиск. Перебіг АГ у більшості випадків обумовлений наявністю факторів кардіоваскулярного ризику. На тлі широкої поширеності АГ відмічається значне збільшення випадків коморбідного перебігу АГ й ожиріння. Порушення вуглеводного, ліпідного та адипокінового обмінів виявляють у хворих з ожирінням, яке в свою чергу відіграє провідну роль у процесах розвитку ускладненого перебігу та прогресуванні АГ. На сучасному етапі епідеміологічних та клінічних досліджень отримані дані свідчать про те, що адипозна тканина може розглядатися як фактор активної ендокринної регуляції, це пов'язано з секрецією різних гормонів, факторів росту та адипокінів, котрі можуть стати додатковими ланками в ланцюзі патогенезу метаболічних порушень, які призводять до розвитку кардіоваскулярних захворювань й ожиріння. Проте, незважаючи на численні дослідження, дані про роль адипокінів залишаються досить суперечливими. Тому, на сучасному етапі розвитку медичної науки постійно триває виявлення нових адипокінів і виявлення їх патогенетичної ролі в розвитку АГ та ожиріння. Одними з таких є ірисин і несфатин-1, дослідження котрих заслуговує на увагу дослідників. 3 На сучасному етапі вивчення ролі адипокінів у патогенезі формування загального кардіоваскулярного ризику у хворих на АГ, яка асоційована з ожирінням, весь накопичений та вивчений теоретичний, експериментальний та клінічний матеріал, становить пріоритетний науковий інтерес із точки зору того, що можна впливати за допомогою консервативної терапії на ці патологічні процеси. Позитивно впливати на формування загального кардіоваскулярного ризику і на кінцеві точки загальної серцево-судинної смертності та кардіоваскулярних ускладнень нам дозволить більш глибоке та досконале вивчення терапевтичного потенціалу антигіпертензивних препаратів на вуглеводний, ліпідний та адипокіновий профілі. Таким чином, запропоноване дослідження порушень адипокінового обміну у хворих на АГ й ожиріння та вивчення патогенетичної ролі ірисину та несфатину-1 є досить актуальним і пріоритетним напрямом медицини. Потребує подальшого вивчення оптимізація антигіпертензивної терапії зазначеного контингенту хворих, для розробки прогностичних і діагностичних критеріїв перебігу АГ й ожиріння з наступним впровадженням профілактичних та медикаментозних програм. У зв’язку з цим була визначена наступна мета нашого дослідження: підвищення ефективності діагностики, лікування та прогнозування перебігу АГ з супутнім ожирінням на підставі визначення патогенетичної ролі дисбалансу адипоцитокінів та встановлення зв’язку з порушеннями вуглеводного та ліпідного обмінів, структурно-функціональними змінами серця шляхом комплексної оцінки. Відповідно до мети та задач дослідження проведене комплексне обстеження 105 хворих на АГ, які знаходились на лікуванні в Комунальному некомерційному підприємстві «Міська клінічна лікарня № 27» Харківської міської ради, яка є базовим лікувальним закладом кафедри внутрішньої медицини №2 і клінічної імунології та алергології імені академіка Л.Т. Малої Харківського національного медичного університету МОЗ України. За дизайном дослідження даного дослідження всі хворі на АГ (105 хворих, 4 серед яких 56 жінок (53,33%) та 49 чоловіків (46,67%)) були розподілені на групи: : 1 групу склали хворі на АГ з супутнім ожирінням (n=70), 2 групу ‒ хворі на АГ з нормальною масою тіла (n=35). Середній вік хворих у 1-й групі склав 66,43±1,26 років, а у 2-й групі ‒ 65,18±1,42 років. Контрольну групу склали 25 практично здорових осіб, серед яких 16 жінок (64%) та 9 чоловіків (36%). Середній вік осіб контрольної групи склав 59,7±3,27 років. Дизайн дослідження складався з чотирьох етапів. Перший етап – усім хворим на артеріальну гіпертензію й ожиріння призначався раміприл у добовій дозі 5 мг. За два тижні проводився контроль артеріального тиску: 26 хворих (37,14 %) досягли цільових рівнів артеріального тиску (<140/90 мм рт. ст.). На другому етапі у хворих, що не мали клінічного ефекту, дозу раміприлу збільшено до 10 мг, що призвело до досягнення цільових рівнів артеріального тиску через два тижні ще у 8 осіб (11,43 %). Із метою проведення порівняльної оцінки ефективності різних типів антигіпертензивної терапії в подальшому дизайн дослідження виглядав наступним чином: було сформовано дві підгрупи спостереження: перша група (n=20), пацієнти котрої додатково до раміприлу 10 мг отримали амлодипін у добовій дозі 5 мг; друга група (n=16), де було призначено лерканідипін у добовій дозі 5 мг (третій етап). Четвертий етап відбувався через три місяці, протягом якого оцінювали параметри вуглеводного, ліпідного, адипокінового обмінів і структурно-функціональні параметри серця. Діагноз АГ з наявністю супутнього ожиріння був встановлений на госпітальному етапі в Комунальному некомерційному підприємстві «Міська клінічна лікарня № 27» Харківської міської ради Харківської міської ради. Виконані обов’язкові клінічні, клініко-лабораторні та інструментальні дослідження відповідно до наказу Міністерства охорони здоров’я України від 24.05.2012 № 384 «Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Артеріальна гіпертензія». 5 Наукова новизна полягає в тому, що уперше було проведено аналіз вмісту ірисину та несфатину-1 у сироватці крові у хворих на АГ з супутнім ожирінням та встановлено їх роль у патогенезі порушень адипокінового обміну. Було визначено патогенетичні зв’язки між порушеннями вуглеводного, ліпідного й адипокінового обмінів у хворих на артеріальну гіпертензію й ожиріння, встановлено кореляційні зав’язки та визначено їх характер. Було досліджено структурно-функціональний стан міокарда та діастолічну функцію у хворих на артеріальну гіпертензію й ожиріння та проаналізовано внесок порушень адипокінового обміну в ремоделювання міокарда та розвиток порушень раннього та пізнього наповнень лівого шлуночка. Було окреслено ефективність різних типів антигіпертензивної терапії з оцінкою метаболічних і кардіогемодинамічних показників у хворих на АГ й ожиріння. Було встановлено та оцінювали як порушені ліпідний та вуглеводний обміни у хворих на АГ й ожиріння, якщо було діагностовано, що рівень несфатину-1 до 6,95±0,04 нг/мл у порівняні до контролю був підвищений, де значення цього показника дорівнювало 3,10±0,04 нг/мл (р<0,001). У хворих на АГ з супутнім ожирінням рівень несфатину-1 у сироватці крові асоціювався з гіперінсулінемією, зниженням чутливості тканин до інсуліну. Рівень несфатину-1 продемонстрував прямий кореляційний зв'язок з проатерогенними та зворотній кореляційний зв'язок з антиатерогенними субпопуляціями холестерину крові у хворих на АГ й ожиріння. Також було визначено, що рівень ірисину у хворих на АГ й ожиріння був достовірно нижче ніж у осіб контрольної групи (3,10±0,08 нг/мл) та становив 1,19±0,03 нг/мл, що в свою чергу також нижче ніж у пацієнтів з нормальною масою тіла (1,91±0,06 нг/мл) (р<0,001). Визначено було також, що прогресування інсулінорезистентності у хворих на АГ в поєднанні з ожиріння відбувалось на тлі зменшення вмісту ірисину в сироватці крові від 1,96±0,06 нг/мл до 0,55±0,05 нг/мл. Доведено, що зменшення вмісту у сироватці крові ірисину та підвищений вміст у сироватці крові несфатину-1 призводять до структурно-функціональних 6 змін у міокарді ЛШ у вигляді зменшення здатності міокарда до скорочення та збільшення порожнин і розмірів ЛШ та може грати роль у патогенезі ожиріння у хворих на АГ. Відсутність змін щодо рівнів діастолічного артеріального тиску, систолічного артеріального тиску, загального холестерину, холестерину ліпопротеїдів низької щільності, глюкози натщесерце, коефіцієнту атерогенності, кінцевого діастолічного об'єму, кінцевого систолічного об'єму, кінцевого діастолічного розміру, кінцевий систолічний розмір, товщину міжшлуночкової перетинки, товщини задньої стінки лівого шлуночка, фракції викиду у хворих на АГ й ожиріння в залежності від двох запропонованих схем лікування (р>0,05) продемонстрував проведений порівняльний аналіз. Проте, слід відзначити, що у пацієнтів, яким призначали терапію інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) з антагоністом кальцію (АК), гуморально-метаболічні показники набули більш суттєвих змін. Так, у зазначених пацієнтів рівень інсуліну зменшився на 17,57% більше у порівнянні з пацієнтами 1 групи, індексу НОМА – на 21,17%, несфатину-1 – на 28,27%, холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності – на 8,61%, тригліцеридів – на 13,52%, а рівень ірисину підвищився на 9,13%, холестерину ліпопротеїдів високої щільності – на 5,92% (р<0,05). Проведений порівняльний аналіз показників вказує на те, що призначення комбінації іАПФ й АК у хворих на АГ й ожиріння, за результатами проведеного нами дослідження є обґрунтованим. Тому, за рахунок більш позитивного впливу на показники вуглеводного, ліпідного та адипокінового обмінів, перевагу слід надавати застосуванню раміприлу та лерканідипіну. Тому нами науково обґрунтовано, що у разі неефективності монотерапії іАПФ у лікуванні хворих на АГ в поєднанні з ожирінням, перевагу слід надавати призначенню комбінації іАПФ й АК. Також обґрунтовано, що за рахунок позитивного впливу на стан гуморальних та метаболічних показників, за даними нашого дослідження, 7 застосування раміприлу та лерканідіпіну більш доцільне та науково обґрунтоване у хворих з коморбідністю АГ й ожиріння. У результаті нами було науково обґрунтовано та практично доведено, що визначення рівнів ірисину та несфатину-1 в крові хворих на АГ й ожиріння сприятиме оптимізації діагностики АГ у поєднанні з ожирінням. Оцінка стану вуглеводного та ліпідного обміну у хворих на АГ з ожирінням з урахуванням рівнів ірисину та несфатину-1 дозволить лікарю-практику отримати ранні прогностичні критерії формування метаболічних порушень. Комплексне обстеження хворих шляхом проведення ехокардіографії та визначення рівнів ірисину та несфатину-1 сприятиме підвищенню ефективності діагностики АГ з супутнім ожирінням. Застосування різних типів антигіпертензивної терапії дозволить оптимізувати лікування хворих на АГ й ожиріння. За матеріалами дисертації отримано патенти: 1. Патент на винахід № 119204 Україна: «Спосіб оцінки структурно- функціональних пошкоджень серця у хворих з поєднаним перебігом артеріальної гіпертензії та ожиріння»: МПК G01N 33/53 (2006.01). № u2018 00845; заяв. 30.01.2018; опубл. 10.05.2019, Бюл. № 9. 4 с.; 2. Патент на корисну модель № 125629 Україна: «Спосіб оцінки метаболічних порушень у хворих га артеріальну гіпертензію в поєднанні з ожирінням за рівнем несфатину-1»: МПК G01N 33/50 (2006.01). № u2018 00844; заяв. 30.01.2018; опубл. 10.05.2018, Бюл. № 9. 4 с.; 3. Патент на корисну модель № 126622 Україна: «Спосіб оцінки ремоделювання міокарда у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з ожирінням за рівнями несфатину-1 та ірисину»: МПК (2008.01) G01N 33/00 G01N 33/50 (2006.01). № u2018 01166; заяв. 07.02.2018; опубл. 25.06.2018, Бюл. № 12. 4 с.; 4. Патент на корисну модель № 125189 Україна: «Спосіб прогнозування прогресування інсулінорезистентності у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з ожирінням за рівнем ірисину»: МПК G01N 33/50 (2006.01) G01N 8 33/53 (2006.01). № u2018 00897; заяв. 31.01.2018; опубл. 25.04.2018, Бюл. № 8. 4 с.. Основні положення та висновки дисертаційної роботи впроваджено у практику лікувально-профілактичних закладів України: ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України», «Вінницька обласна клінічна лікарня ім. М.І. Пирогова» Вінницької ОДА, ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України», КЗ «Івано-Франківський обласний клінічний кардіологічний центр», КЗОЗ Мереф’янська центральна районна лікарня відділу охорони здоров’я Харківської РДА, КЗОЗ РТМО «Дергачівська центральна районна лікарня», КНП ЛОР «Львівська обласна клінічна лікарня», КУ Міська лікарня №7, м. Запоріжжя, Комунальне підприємство «Полтавський обласний клінічний медичний кардіологічний центр Полтавської обласної ради», що підтверджено актами впровадження в кількості 67. Ключові слова: артеріальна гіпертензія, ожиріння, несфатин-1, ірисин, антигіпертензивна терапія, метаболічні порушення, інсулінорезистентність. SUMMARU Shaparenko O.V. Optimization of diagnosis of adipokine metabolism disorders in patients with arterial hypertension and obesity. – Qualifying research work, as a manuscript. Dissertation submitted in partial fulfillment of the requirements for the degree of Doctor of Philosophy (222 "Medicine", specialty "Internal diseases". – Kharkiv National Medical University, Ministry of Health of Ukraine, Kharkiv, 2021. The defense will take place at Kharkiv National Medical University. According to the Ministry of Health of Ukraine, the prevalence of arterial hypertension (AH) in adults (aged 18 years and older) with cardiovascular diseases is 46.8%, i.e. nearly half of all cardiovascular patients in Ukraine have high blood pressure. The course of AH in most cases depends on the presence of cardiovascular 9 risk factors. Together with a high prevalence of AH, there is a growing rate of AH associated with obesity. Obese patients have carbohydrate, lipid and adipokine metabolism disorders which, in their turn, complicate the course and trigger the progression of AH. At present, the data of epidemiological and clinical studies suggest that adipose tissue can be viewed as a factor of active endocrine regulation due to secretion of different hormones, growth factors and adipokines. These secreted products may become additional elements in the pathogenesis of metabolic disorders that lead to the development of cardiovascular disorders and obesity. However, despite the extensive research carried out in this field, data on the role of adipokines remain quite contradictory. Therefore, in the current phase of development of the medical sciences, new adipokines keep being discovered and their pathogenetic role in the development of AH and obesity is being studied. These novel adipokines include, among others, irisin and nesfatin-1, which are worth being extensively investigated. At the present stage, the entire volume of theoretical, experimental and clinical data on the role of adipokines in the formation of general cardiovascular risk in patients with obesity-associated AH, is of great research interest aimed at the development of conservative treatment approaches to affect these pathological processes. A more detailed and comprehensive study of the therapeutic potential of antihypertensive drugs for management of carbohydrate, lipid and adipokine metabolism disorders will allow us to reduce the overall cardiovascular risk and the general cardiovascular mortality and cardiovascular complication rates. Therefore, the proposed study of adipokine metabolism disorders in patients with obesity-associated AH and the study of the pathogenetic role of irisin and nesfatin-1 fall within a relevant and prioritized area of medical research. Optimization of antihypertensive treatment of the said cohort of patients aimed at the development of prognostic and diagnostic criteria for the course of AH and obesity with the subsequent introduction of preventive and treatment programs, requires further investigation. In this regard, the goal of this study was: to improve the effectiveness of diagnosis, treatment and prediction of the AH course in patients with concomitant 10 obesity by determining the role of adipocytokine imbalance in pathogenesis of these conditions and establishing their links with carbohydrate and lipid metabolism, structural and functional cardiac changes based on a comprehensive health assessment. To achieve the goal and fulfill the objectives of the study, a comprehensive examination of 105 AH patients was carried out at the Non-profit Municipal Enterprise "City Clinical Hospital No. 27" of Kharkiv City Council, which is the basic clinical facility of the Second Department of Internal Medicine and Clinical Immunology and Allergology named after Academician L.T. Malaya, Kharkiv National Medical University of the Ministry of Health of Ukraine. According to the study design, all AH patients (in total 105 patients, including 56 women (53.33%) and 49 men (46.67%)) were divided into groups: Group 1 included AH patients with concomitant obesity (n = 70), Group 2 – AH patients with normal body weight (n = 35). The average age of patients in Group 1 was 66.43 ±1.26 years, and in Group 2 – 65.18±1.42 years. The Control group included 25 apparently healthy individuals, 16 women (64%) and 9 men (36%). The average age of the control group was 59.7±3.27 years. The study was designed to include 4 stages. In the first stage, all patients with obesity-associated AH were treated with ramipril in a daily dose of 5 mg. Blood pressure was measured after two weeks of treatment: 26 patients (37.14%) reached the target blood pressure levels (<140/90 mm Hg). In the second stage, for those patients who did not achieve a clinical response, the dose of ramipril was increased to 10 mg. With this, another 8 patients (11.43%) achieved the target blood pressure levels within two weeks. In order to compare the effectiveness of different antihypertensive treatments, in the third stage two study subgroups were formed: subgroup 1 (n = 20), which received amlodipine in a daily dose of 5 mg in addition to 10 mg ramipril; and subgroup 2 (n = 16), where lercanidipine was given in a daily dose of 5 mg. The fourth stage of the study started after three months, and in this stage the parameters of carbohydrate, lipid, and adipokine metabolism, as well as structural and functional cardiac parameters were assessed. AH with concomitant obesity was diagnosed during patients' hospitalization at the 11 Non-profit Municipal Enterprise "City Clinical Hospital No. 27" of Kharkiv City Council. All mandatory clinical examinations, laboratory tests and investigations were performed in accordance with the Order of the Ministry of Health of Ukraine No. 384 of 24.05.2012 "Unified clinical protocol of primary, secondary (specialized) and tertiary (highly specialized) medical care 'Arterial hypertension'". The scientific novelty of this work involves the first-time analysis of irisin and nesfatin-1 content in the blood serum of patients with AH and concomitant obesity and the determination of their role in the pathogenesis of adipokine metabolism disorders. Pathogenetic links between carbohydrate, lipid and adipokine metabolism disorders in patients with arterial hypertension and obesity were established, and correlations and their respective patterns were determined. Structural and functional parameters of the myocardium and diastolic function in obese AH patients were studied and the contribution of adipokine metabolism disorders to myocardial remodeling and the development of early and late left ventricular disorders was analyzed. The effectiveness of different types of antihypertensive treatment was evaluated with the assessment of metabolic and cardiohemodynamic parameters in patients with obesity- associated AH. Parameters of lipid and carbohydrate metabolism were assessed in patients with obesity-associated AH, and these were diagnosed as disorders with nesfatin-1 levels of 6.95±0.04 ng/ml and above; this was significantly higher compared with the control group (3.10±0.04 ng/ml; р<0.001). In AH patients with concomitant obesity, the high serum level of nesfatin-1 was associated with hyperinsulinemia and impaired insulin sensitivity. The blood level of nesfatin-1 positively correlated with pro-atherogenic lipoprotein subpopulations and negatively – with anti-atherogenic lipoprotein subpopulations in patients with obesity-associated AH. It was also determined that the level of irisin in patients with obesity-associated AH (1.19±0.03 ng/ml) was significantly lower than in the control (3.10±0.08 ng/ml), 12 and also lower than in patients with normal body weight (1.91 ± 0.06 ng/ml) (p <0.001). Progression of insulin resistance in patients with AH in combination with obesity was found to be associated with serum levels of irisin a concomitantly decreasing from 1.96±0.06 ng/ml down to 0.55±0.05 ng/ml. It was established that decreased serum irisin and increased serum nesfatin-1 caused structural and functional changes in the left ventricular myocardium leading to decreased myocardial contractility, left ventricular hypertrophy and increased left- ventricular cavity size, suggesting possible role of these factors in the pathogenesis of obesity in AH patients. Comparative analysis of the two proposed treatment regimens showed no changes in diastolic blood pressure, systolic blood pressure, total cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol, fasting glucose, atherogenic index, end-diastolic volume, end- systolic volume, end-diastolic dimension, end-systolic dimension, left ventricular posterior wall thickness, and ejection fraction in patients with obesity-associated AH (p> 0.05). However, it should be noted that in patients treated with angiotensin- converting enzyme (ACE) inhibitor in combination with a calcium channel blocker (CCB), there were significant changes in humoral and metabolic parameters. In these patients, there was a 17.57% greater decrease in the level of insulin compared with Group 1 patients; 21.17% greater decrease in HOMA index, 28.27% greater decrease in nesfatin-1, 8.61 % greater decrease in very-low-density lipoprotein (VLDL) cholesterol, 13.52% greater decrease in triglycerides, while there was a 9.13% greater increase in irisin, and 5.92% greater increase in high-density lipoprotein (HDL) cholesterol (p <0.05). Comparative analysis of parameters indicates that combination of an ACE inhibitor and CCB in patients with obesity-associated AH makes a reasonable evidence-based treatment approach. Therefore, use of ramipril and lercanidipine should be preferred based on their more significant positive effect on carbohydrate, lipid and adipokine metabolism. 13 This work provided a scientific evidence indicating that in case of ineffectiveness of ACE inhibitor monotherapy in patients with obesity-associated AH, preference should be given to treatment with an ACE inhibitor combined with CCB. Based on the results of this study, it was also established that due to the positive effect on humoral and metabolic parameters, the use of ramipril and lercanidipine is more appropriate and scientifically justified in AH patients with obesity. In conclusion, this work provides a scientific evidence and practically verified data suggesting that measurement of blood irisin and nesfatin-1 levels in patients with AH and obesity can help to optimize the diagnosis of AH associated with obesity. Parameters of carbohydrate and lipid metabolism in obese AH patients together with the levels of irisin and nesfatin-1, can serve as early prognostic factors for the development of metabolic disorders. Comprehensive examination of patients using echocardiography and measuring irisin and nesfatin-1 levels, can increase the effectiveness of the diagnosis of AH associated with obesity. Using different types of antihypertensive therapy treatment of patients with AH and obesity can be optimized. The following patents were obtained based on the materials of the dissertation: 1. Utility patent No. 119204 Ukraine: "Method for assessing structural and functional cardiac injuries in patients with hypertension associated with obesity": IPC G01N 33/53 (2006.01). No. u2018 00845; patent application filed on 30.01.2018; published on 10.05.2019, Bulletin No. 9. 4 pages; 2. Utility model patent No. 125629 Ukraine: "Method for assessing metabolic disorders based on the level of nesfatin-1 in patients with hypertension associated with obesity": IPC G01N 33/50 (2006.01). No. u2018 00844; patent application filed on 30.01.2018; published on 10.05.2018, Bulletin No. 9. 4 pages; 3. Utility model patent No. 126622 Ukraine: "Method for assessing myocardial remodeling based on the levels of nesfatin-1 and irisin in patients with hypertension associated with obesity": IPC (2008.01) G01N 33/00 G01N 33/50 (2006.01). No. u2018 01166; patent application filed on 07.02.2018; published on 25.06.2018, Bulletin No. 12. 4 pages; 14 4. Utility model patent No. 125189 Ukraine: "Method for predicting progression of insulin resistance based on the level of irisin in patients with hypertension associated with obesity": IPC G01N 33/50 (2006.01) G01N 33/53 (2006.01). No. u2018 00897; patent application filed on 31.01.2018; published on 25.04.2018, Bulletin No. 8. 4 pages. The main provisions and conclusions of the dissertation work have been implemented in the practice of the following treatment and prevention facilities in Ukraine: State Institution "L.T. Malaya Therapy National Institute of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", "Vinnytsia Regional Clinical Hospital named after M.I. Pirogov" of Vinnytsia Regional State Administration, State Institution "V.Ya. Danilevsky Institute for Problems of Endocrine Pathology of the National Academy of Medical Science of Ukraine", Non-profit Municipal Enterprise "Ivano- Frankivsk Regional Clinical Cardiology Center", Municipal Healthcare Institution "Merefa Central District Hospital of the Department of Healthcare of the Kharkiv Regional State Administration", Municipal Healthcare Institution of the District Local Medical Association "Derhachi Central District Hospital", Non-profit Municipal Enterprise of Lviv Regional Council "Lviv Regional Clinical Hospital", Non-profit Municipal Enterprise "City Hospital No.7" (Zaporizhzhia), Municipal Enterprise "Poltava Regional Clinical Medical Cardiology Center of Poltava Regional Council", as confirmed by adoption deeds in the amount of 67. Keywords: arterial hypertension, obesity, nesfatin-1, irisin, antihypertensive therapy, metabolic disorders, insulin resistance. Список публікацій здобувача: Наукові праці, в яких опубліковані основні наукові результати дисертації: 1. Кравчун П.Г., Шапаренко О.В. Оцінка метаболічних порушень у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з ожирінням за рівнем несфатину-1. Український журнал медицини, біології та спорту. 2018; Т.3, №2(11): 84–88. (Здобувачем проведено відбір хворих, статистичне опрацювання та аналіз отриманих результатів, оформлено статтю, підготовлено її до друку). 15 2. Кравчун П.Г., Шапаренко О.В. Ірисин як маркер інсулінорезистентності у хворих на артеріальну гіпертензію й ожиріння. Актуальні проблеми сучасної медицини: Вісник Української медичної стоматологічної академії. 2018; Т. 18, вип. 1 (61): 68–70. (Здобувачем проведено відбір та клінічне обстеження хворих, статистичне опрацювання та аналіз отриманих результатів). 3. Oleksandr V. Shaparenko, Pavlo G. Kravchun, Pavlo P. Kravchun, Olga I. Kadykova. Nesfatin-1 role in remodeling of the left ventricle myocardium in patients with arterial hypertension and obesity. Wiadomosci Lekarskie. Czasopismo Polskiego Towarzystwa Lekarskiego. TOM LXXI, 2018, Nr 5: 1006-1009. (Здобувачем здійснено відбір тематичних хворих, проведено клініко-лабораторне та інструментальне дослідження, аналіз одержаного матеріалу, розроблено концепцію та дизайн дослідження, проведено аналіз та узагальнення отриманих даних, підготовлено статтю до друку). 4. О.В. Шапаренко, П.Г. Кравчун. Порівняльна оцінка ефективності різних типів антигіпертензивної терапії у хворих на артеріальну гіпертензію й ожиріння. Буковинський медичний вісник. 2018; Т.22, №2(86):118-128. (Здобувачем здійснено відбір тематичних хворих, проведено клініко-лабораторне та інструментальне дослідження, аналіз одержаного матеріалу, статистичну обробку даних, підготовку статті до друку). 5. O.V. Shaparenko, P.G. Kravchun, P.P. Kravchun, O.I. Kadykova, H.V. Lisova. Evaluation of structural-functional changes of the left ventricular myocardium in patients with arterial hypertension and obesity by the level of irisin. Запорожский медицинский журнал. 2019; Т. 21, №1(112): 9–12. (Здобувачем проведено відбір та клінічне обстеження хворих, статистичне опрацювання та аналіз отриманих результатів, підготовлено статтю до друку). 6. O.V. Shaparenko, Kravchun P., Kadykova O., Narizhnaya A., Tabachenko O. Association of circulating adiponectin, resistin, irisin, nesfatin-1, apelin-12 and obestatin levels with hypertension and obesity. GEORGIAN MEDICAL NEWS No 7-8 (304-305) Июль-Август 2020: 43-48. (Здобувачем проведено відбір хворих, статистичне опрацювання та аналіз отриманих результатів, оформлено 16 статтю, підготовлено її до друку). 7. О.В. Шапаренко. Роль гормонов жировой ткани в патогенезе артериальной гипертензии и ожирения. Актуальные проблемы медицины: сборник научных статей Республиканской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 30-летнему юбилею Гомельского государственного медицинского университета (Гомель, 12–13 ноября 2020 года) / И. О. Стома [и др.]. —Гомель: ГомГМУ, 2020. — Т. 5: 184-187 8. Спосіб оцінки структурно-функціональних пошкоджень серця у хворих з поєднаним перебігом артеріальної гіпертензії та ожиріння: пат. на винахід № 119204 Ураїна: МПК G01N 33/53 (2006.01). № u2018 00845; заяв. 30.01.2018; опубл. 10.05.2019, Бюл. № 9. 4 с. (Здобувачем запропоновано ідею, проведено клініко-інструментальне обстеження пацієнтів, аналіз та узагальнення результатів, сформульовано формулу винаходу, розроблено та оформлено заявку). Наукові праці, які засвідчують апробацію матеріалів дисертації: 9. Шапаренко О.В., Майорова М.В. Несфатин як маркер ускладненого перебігу гіпертонічної хвороби. Збірник тез міжвузівської конференції молодих вчених та студентів «Медицина ІІІ тисячоліття» (м. Харків, 22-24 січня 2018р.) Харків, 2018. С. 127. (Здобувачем проведено клініко-інструментальне дослідження, статистичну обробку даних, підготовку тез до друку). 10. Шапаренко О.В. Зміни ліпідного обміну у хворих на артеріальну гіпертензію у поєднанні з ожирінням. Тези доповідей 87-ї науково-практичної конференції студентів та молодих вчених із міжнародною участю «Інновації в медицині» (22-23 березня 2018 року, м. Івано-Франківськ), Івано-Франківськ, 2018, С. 115. 11. Шапаренко О.В., Майорова М.В. Аналіз ефективності моно- та двокомпонентної антигіпертензивної терапії в у хворих з коморбідним перебігом артеріальної гіпертензії та ожиріння. Матеріали науково-практична конференція «Реалії, пріоритети та перспективи внутрішньої медицини», присвячена 125- річчю кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1, основ біоетики та 17 біобезпеки (Харків, Україна, 18 квітня 2018р.) Харків, 2018. С. 57-58. (Здобувачем сформовано групи, проведено клінічне обстеження пацієнток, аналіз отриманих даних лабораторного дослідження, статистичну обробку даних, підготовлено тези до друку). 12. Shaparenko O.V., Kravchun P.G. Nesfatinemia and insulin resistanse in patiants with arterial hypertension and obesity. Тезисы VI Евпазийского конгресса кардиологов (г. Москва, 18-19 апреля 2018 г.) Москва (Россия), 2018, С.6-7. (Здобувачем виконано клінічне обстеження пацієнтів, статистичну обробку отриманих даних, оформлення тез до друку). 13. Шапаренко О.В. Патогенетичне значення ірисину у розвитку ожиріння у хворих на артеріальну гіпертензію. «Щорічні терапевтичні читання. Профілактика неінфекційних захворювань – пріоритет сучасної науки та практики»: Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю, (м. Харків, 20 квітня 2018 р.) Харків, 2018. С. 249. 14. Шапаренко О.В. Залученість несфатину-1 у патогенез артеріальної гіпертензії у хворих з ожирінням. 79-та Загальноуніверситетська конференція Студентів та Молодих вчених: матеріали наук.-практ. конф. з міжнародною участю (м. Львів, 25-27 квітня 2018 р.) Львів, 2018. С. 106. 15. Шапаренко А.В. Влияние различных типов антигипертензивной терапии на адипокиновый обмен у больных с артериальной гипертензией и ожирением. Медицинская наука: новые возможности: материалы XIIІ Международной науч.- практ. конф. молодых ученых и студентов (г. Душанбе, 27 апреля 2018 г.) Душанбе (Таджикистан), 2018. P. Том 1. 116. 16. Шапаренко О.В., Кравчун П.Г. Зміни вуглеводного обміну у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з ожирінням. Медичні перспективи, 2018, том XXIIІ №2 ч. 1.: матеріали наук.-практ. конф. «Актуальні питання внутрішньої медицини» (м. Дніпро, 16-17 травня 2018р.) Дніпро, 2018. С. 130-131. (Здобувач здійснив аналіз показників вуглеводного обміну, підготовку тез до друку). 17. Шапаренко О.В. Вплив несфатину-1 на показники кардіогемодинаміки у 18 хворих на артеріальну гіпертензію у поєднанні з ожирінням. «Профілактична медицина сьогодні: внесок молодих спеціалістів»: Матеріали науково-практичної конференції молодих вчених з міжнародною участю присвяченої 25-річному ювілею НАМН України та Дню науки (м. Харків, 24 травня 2018р.) Харків, 2018. С. 62. 18. Shaparenko O., Mayorova M. Carbohydrate exchange changes at the differet types of antihypertensive therapy in patients with hypertension and obesity. International Scientific Interdisciplinary Conference (ISIC) for medical students and young scientists, abstract book (Kharkiv, 23-25 May 2018), Kharkiv, 2018. Р.128. (Здобувач здійснив відбір тематичних хворих, провела оцінку антропометричних параметрів та показників вуглеводного обміну, їх порівняння, підготовку тез до друку). 19. Шапаренко О.В. Зміни кінцевого діастолічного об’єму лівого шлуночка залежно від залежно від рівня несфатину-1 у хворих з артеріальною гіпертензією та ожирінням. «Коморбідність: міждисциплінарні аспекти та сучасний пацієнт»: матеріали науково-практичної конференції, що присвячена 80-річчю кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №2 та медсестринства ХНМУ (м. Харків, 27 вересня 2018 р.) Харків, 2018. С. 78-79. 20. Шапаренко О.В. Майорова М.В. Гендерні особливості залежності рівня несфатину-1 від ремоделювання міокарда лівого шлуночка. Український кардіологічний журнал: матеріали XIX Національного конгресу кардіологів України (м. Київ, 26-28 вересня 2018 року) Київ, 2018. С. 36. (Здобувач здійснив відбір тематичних хворих, провів клініко-інструментальні дослідження, підготовку тез до друку). 21. Shaparenko O.V., Mayorova M.V. Nesfatin-1 value in development of obesity in patients with hypertension. Український кардіологічний журнал: матеріали XIX Національного конгресу кардіологів України (м. Київ, 26-28 вересня 2018 року) Київ, 2018. С. 41. (Здобувачем виконано клінічне обстеження пацієнтів, статистичну обробку отриманих даних, оформлення тез до друку). 22. Шапаренко А.В., Дунаева И.П., Ермак А.С., Майорова М.В. Роль 19 несфатина-1 в развитии ожирения у пациентов с артериальной гипертензией. Терапевтически вестник Узбекистана, № 3, 2018: Тезисы международного форума терапевтов «Инновационные методы диагностики и лечения в практике терапевта» (г. Ташкент, 13–14 ноября 2018 года), г. Ташкент, (Республика Узбекистан), 2018. С. 62. (Здобувачем проведено клініко-інструментальне дослідження, статистичну обробку даних, підготовку тез до друку). 23. Shaparenko O.V. The comparative assessment of left atrium parameters in patients with hypertension and obesity depending on nesfatin-1 level. «Ендокринна патологія у віковому аспекті»: матеріали збірника тез наково-практичної конференції з міжнародною участю (м. Харків, 22-23 листопада 2018р.) Харків, 2018. С. 123-124. 24. Шапаренко О.В. Вплив рівня ірисину на показники кінцевого діастолічного об’єму лівого шлуночка у хворих на артеріальну гіпертензію з супутнім ожирінням. Збірник тез міжвузівської конференції молодих вчених та студентів «Медицина ІІІ тисячоліття» (м. Харків, 30-31 січня 2019р.) Харків, 2019. С. 160. 25. Шапаренко О.В. Оцінка змін кінцевого систолічного розміру міокарда лівого шлуночка за даними ехокардіографії в залежності від рівня ірисину. Досягнення та перспективи експериментальної і клінічної ендокринології (Вісімнадцяті Данилевські читання): матеріали наук.-практ. конф. з міжнародною участю (м. Харків, 28 лютого – 1 березня 2019 р.) Харків, 2019. С. 137-138. 26. Ліха В.М., Шапаренко О.В. Вплив рівня ірисину на товщину задньої стінки лівого шлуночка за даними ехокардіографії у хворих на артеріальну гіпертензію у поєднанні з ожирінням. Тези доповідей 75-ї Всеукраїнської студентської наукової конференції «Medical students’ conference in Poltava» (MEDSCOP 2019) (м. Полтава, 28-29 березня 2019) Полтава, 2019. С. 10. (Здобувач здійснив відбір тематичних хворих, провів оцінку антропометричних параметрів та показників рівня ірисину та товщини задньої стінки лівого шлуночка за даними ехокардіографії, їх порівняння, підготовку тез до друку). 27. Шапаренко О.В. Порівняльна оцінка рівня інсуліну при різних типах 20 антигіпертензивної терапії у хворих на артеріальну гіпертензію й ожиріння. «Актуальні питання сучасної медицини»: тези доповідей XVI Міжнародної наукової конференції студентів, молодих вчених та спеціалістів (м. Харків, 28-29 березня 2019р.) Харків, 2019. С. 280-281. 28. Шапаренко О.В. Зв’язок несфатинемії та інсулінорезистентності у хворих на артеріальну гіпертензію у поєднанні з ожирінням. «Ювілейні терапевтичні читання. Клінічна та профілактична медицина: досвід та нові напрямки розвитку»: Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю, присвячені 100- річчю від дня народження академіка Л. Т. Малої, 11-12 квітня 2019 р. /за ред. Г.Д. Фадєєнко та ін. – Харків., 2019. – 332 с. С.271. 29. Шапаренко А.В. Влияние уровня несфатина-1 у пациентов с артериальной гипертонией и ожирением на фракцию выброса. Терапевтически вестник Узбекистана, № 2, 2019. Тезисы Республиканской Юбилейной научно- практической конференции «Инновационные подходы к диагностике и лечению терапевтических заболеваний» (1–2 мая 2019 г., г. Ташкент), г. Ташкент, (Республика Узбекистан), 2019. С.47. 30. Шапаренко А.В., Молотягин Д.Г. Особенности углеводного обмена у больных артериальной гипертензией в сочетании с ожирением. Сборник материалов I международной дистанционной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Future perspectives of science and education» ( г. Актобе, 16-17 мая 2019 года) Актобе (Республіка Казахстан), 2019р. С. 29-30. (Здобувач здійснив аналіз показників вуглеводного обміну у хворих з артеріальною гіпертензією та ожирінням, підготовку тез до друку). 31. Shaparenko O. Сhanges of the end diastolic size of a myocardium of the left ventricle according to an echocardiography in patients with hypertension in combination with obesity depending on irisin level. International Scientific Interdisciplinary Conference (ISIC) for medical students and young scientists, abstract book (Kharkiv, 18-20 September 2019), Kharkiv, 2019. Р.77-78. 32. Шапаренко О.В., Боровик К.М. Несфатинемія та інсулінорезистентність у хворих на артеріальну гіпертензію у поєднанні з ожирінням. «Новітні тенденції 21 в діагностиці та лікуванні внутрішніх хвороб»: Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю, присвяченої 100-річчю від дня народження академіка Л. Т. Малої, 15 – 16 жовтня 2019 р. / за ред. О. М. Біловола та ін., – Харків., 2019. – 245 с. С. 214. (Здобувач здійснив відбір тематичних хворих, провів оцінку антропометричних параметрів та показників рівня несфатину, підготовку тез до друку). 33. Shaparenko O., Borovyk K. Assessment of changes of the end systolic size of a myocardium of the left ventricle according to an echocardiography in patients with hypertension in combination with obesity depending on irisin level. Проблеми ендокринної патології: тези доповідей ІХ зїзду ендокринологів України, що присвячений 100-річному ювілею ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевского НАМН України» (Харків, 19-22 листопада 2019р.) Харків, 2019. С. 291. (Здобувачем проведено клініко-інструментальне дослідження, статистичну обробку даних, підготовку тез до друку). Наукові праці, які додатково відображають наукові результати дисертації: 34. Спосіб оцінки метаболічних порушень у хворих га артеріальну гіпертензію в поєднанні з ожирінням за рівнем несфатину-1: пат. на корисну модель № 125629 Ураїна: МПК G01N 33/50 (2006.01). № u2018 00844; заяв. 30.01.2018; опубл. 10.05.2018, Бюл. № 9. 4 с. (Здобувачем запропоновано ідею, проведено клініко-інструментальне обстеження пацієнтів, аналіз та узагальнення результатів, розроблено й оформлено заявку). 35. Спосіб оцінки ремоделювання міокарда у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з ожирінням за рівнями несфатину-1 та ірисину: пат. на корисну модель № 126622 Ураїна: МПК (2008.01) G01N 33/00 G01N 33/50 (2006.01). № u2018 01166; заяв. 07.02.2018; опубл. 25.06.2018, Бюл. № 12. 4 с. (Здобувачем проведено обстеження хворих, аналіз даних, розробку формули корисної моделі, підготовка опису корисної моделі для експертизи). 36. Спосіб прогнозування прогресування інсулінорезистентності у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з ожирінням за рівнем ірисину: пат. на 22 корисну модель № 125189 Україна: МПК G01N 33/50 (2006.01) G01N 33/53 (2006.01). № u2018 00897; заяв. 31.01.2018; опубл. 25.04.2018, Бюл. № 8. 4 с. (Здобувачем проведено обстеження хворих, аналіз даних, розроблена формули корисної моделі, підготовку опису корисної моделі для експертизи). 23 ЗМІСТ АНОТАЦІЯ_________________________________________________________2 SUMMARY_________________________________________________________8 СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗДОБУВАЧА_________________________________14 ЗМІСТ_____________________________________________________________23 ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ_____________________________________26 ВСТУП______________________________________________________________29 РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ_______________________________________38 1.1. Патогенетичні передумови поєднаного перебігу артеріальної гіпертензії та ожиріння_______________________________________________38 1.1.1. Епідеміологічні аспекти перебігу артеріальної гіпертензії та ожиріння___________________________________________________________41 1.1.2. Роль жирової тканини, як спільної ланки патогенезу у розвитку серцево-судинної патології___________________________________________44 1.2. Значення ірисину та несфатину-1 у розвитку та наростанні тяжкості у хворих з артеріальною гіпертензією та супутнім ожирінням_________________________________________________________48 1.3.Сучасні погляди на застосування антигіпертензивної терапії у хворих з ожирінням_________________________________________________________52 РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ___________________61 2.1 Клінічна характеристика хворих_________________________________61 2.2 Методи дослідження___________________________________________68 РОЗДІЛ 3. РОЛЬ ІРИСИНУ ТА НЕСФАТИНУ-1 ЗА УМОВ КОМОРБІДНОГО ПЕРЕБІГУ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ ТА ОЖИРІННЯ_________________________________________________________75 3.1 Оцінка гормонів жирової тканини та метаболічних порушень у хворих на артеріальну гіпертензію та ожиріння____________________________________75 3.1.1 Роль гормонів жирової тканини у патогенезі артеріальної гіпертензії та ожиріння________________________________________________75 24 3.1.2 Ірисин та несфатин-1 як маркери інсулінорезистентності у хворих на артеріальну гіпертензію та ожиріння____________________________________________________________79 3.1.3 Оцінка показників ліпідного профілю крові хворих на артеріальну гіпертензію та ожиріння____________________________________82 3.2 Роль адипоцитокинів у ремоделюванні міокарду лівого шлуночка у хворих на артеріальну гіпертензію та ожиріння___________________________86 3.3 Стратифікації ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на артеріальну гіпертензію та ожиріння___________________________91 РОЗДІЛ 4. ПОРІВНЯЛЬНА ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ РІЗНИХ ТИПІВ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОЇ ТЕРАПІЇ У ХВОРИХ НА АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ Й ОЖИРІННЯ ________________________________________101 4.1 Порівняльна оцінка ефективності різних типів антигіпертензивної терапії у хворих на артеріальну гіпертензію й ожиріння на підставі дослідження динаміки показників вуглеводного обміну______________________________102 4.2 Порівняльна оцінка ефективності різних типів антигіпертензивної терапії у хворих на артеріальну гіпертензію й ожиріння на підставі дослідження динаміки показників ліпідного обміну__________________________________106 4.3 Порівняльна оцінка ефективності різних типів антигіпертензивної терапії у хворих на артеріальну гіпертензію й ожиріння на підставі дослідження динаміки показників адипокінового обміну_____________________________108 4.4 Порівняльна оцінка ефективності різних типів антигіпертензивної терапії у хворих на артеріальну гіпертензію й ожиріння на підставі дослідження динаміки показників структурно-функціональних параметрів серця_________108 РОЗДІЛ 5. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ____________________________________________________113 ВИСНОВКИ_________________________________________________________134 ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ________________________________________136 СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ__________________________________137 25 ДОДАТКИ__________________________________________________________163 26 ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ А АК – пік діастолічного наповнення лівого шлуночка під час систоли лівого передсердя –антагоністи кальцію АГ – артеріальна гіпертензія АПФ – ангіотензинперетворювальний фермент АТ – артеріальний тиск АТ II – ангіотензин II АТГ – ангіотензиноген БРА – блокатор рецептора ангіотензина ВООЗ – Всесвітня організація охорони здоров'я ВТЗСЛШ – відносна товщина задньої стінки лівого шлуночка ВТМШП – відносна товщина міжшлуночкової перетинки ГЛШ – гіпертрофія міокарда лівого шлуночка ДАТ – діастолічний артеріальний тиск ДДЛШ –діастолічна дисфункція лівого шлуночка Е – пік діастолічного наповнення під час швидкого наповнення лівого шлуночка ЕКГ – електрокардіографія Ехо-КГ – ехокардіографія ЗХС – загальний холестерин ІБ –інтенсивність болю ІМ – інфаркт міокарда ІММЛШ – індекс маси міокарда лівого шлуночка ІМТ – індекс маси тіла ІР – інсулінорезистентність ІТСМЛШ – індекс товщини стінки міокарда лівого шлуночка 27 ІХС – ішемічна хвороба серця КА – коефіцієнт атерогенності КГЛШ –концентрична гіпертрофія лівого шлуночка КДО – кінцевий діастолічний об'єм КДР – кінцевий діастолічний розмір КСО – кінцевий систолічний об'єм КСР – кінцевий систолічний розмір ЛП – ліве передсердя ЛШ – лівий шлуночок ММЛШ –маса міокарда лівого шлуночка МС – метаболічний синдром ОС – об'єм стегон ОТ – об’єм талії ОЦК –об’єм циркулюючої крові ПЛР –полімеразна ланцюгова реакція ППТ – площа поверхні тіла ПТГ – порушення толерантності до глюкози РАС – ренін-ангіотензинова система РААС – ренін-ангіотензин-альдостеронова система САС – симпато-адреналова система САТ – систолічний артеріальний тиск СВ –серцевий викид СДЛШ – систолічна дисфункції лівого шлуночка СН – серцева недостатність ССЗ – серцево-судинні захворювання ТГ – тригліцериди ТЗСЛШ – товщина задньої стінки лівого шлуночка ТМШП – товщина міжшлункової перетинки УО – ударний об’єм ФВ – фракція викиду 28 ФК – функціональний клас ФП – фібриляція передсердь ФФ –фізичне функціонування ХС ЛПВЩ – холестерин ліпопротеїдів високої щільності ХС ЛПДНЩ – холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності ХС ЛПНЩ – холестерин ліпопротеїдів низької щільності ХСН – хронічна серцева недостатність ЦД – цукровий діабет ЧСС – частота серцевих скорочень ADRB1 – β1-адренорецептор ADRB2 – β2-адренорецептор НbА1с – глікозильований гемоглобін НОМА – Homeostasis Model Assessment iVRT – тривалість фази ізоволюмічного розслаблення міокарду NYHA – New-York Heart Association β1-АР – β1-адренорецептор 29 ВСТУП Перебіг артеріальної гіпертензії (АГ) у більшості випадків обумовлений наявністю факторів кардіоваскулярного ризику [1]. На тлі широкої поширеності артеріальної гіпертензії спостерігається збільшення кількості осіб з коморбідним перебігом артеріальної гіпертензії й ожиріння. Ожиріння з властивими йому порушеннями вуглеводного, ліпідного та адипокіновго обміну відіграє провідну роль у прогресуванні та розвитку ускладненого перебігу артеріальної гіпертензії [2]. На сучасному етапі епідеміологічних та клінічних досліджень отримані дані свідчать про те, що адипозна тканина може розглядатися як фактор активної ендокринної регуляції, це пов'язано з секрецією різних гормонів, факторів росту та адипокінів, котрі можуть стати додатковими ланками в ланцюзі патогенезу метаболічних порушень, які призводять до розвитку кардіоваскулярних захворювань й ожиріння [3]. Проте, незважаючи на численні дослідження, дані про роль адипокінів залишаються досить суперечливими [4]. Триває пошук нових адипокінів і вивчення їх ролі в патогенезі АГ й ожиріння. Одними з таких є ірисин і несфатин-1, дослідження котрих заслуговує на увагу дослідників. Накопичений теоретичний, експериментальний та клінічний матеріал щодо ролі адипокінів у патогенетичних механізмах формування сумарного кардіоваскулярного ризику у хворих на артеріальну гіпертензію, асоційовану з ожирінням, становить вагомий науковий інтерес із точки зору можливості впливу на ці патологічні процеси за допомогою консервативної терапії [5]. А вивчення терапевтичного потенціалу антигіпертензивних препаратів на вуглеводний, ліпідний та адипокіновий профілі дозволить позитивно впливати на формування загального кардіоваскулярного ризику та на кінцеві точки загальної серцево-судинної смертності та кардіоваскулярних ускладнень. Таким чином, дослідження порушень адипокінового обміну у хворих на АГ й ожиріння та вивчення патогенетичної ролі ірисину і несфатину-1 є досить 30 актуальним і пріоритетним напрямом медицини [6], окрім того, потребує подальшого вивчення оптимізація антигіпертензивної терапії зазначеного контингенту хворих для розробки прогностичних і діагностичних критеріїв перебігу артеріальної гіпертензії й ожиріння з наступним впровадженням профілактичних та медикаментозних програм. Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Був співвиконавцем НДР кафедри «Профібротичні імунозапальні фактори і анемічний синдром як маркери прогнозу у хворих на хронічну серцеву недостатність при ішемічній хворобі серця і цукровий діабет в рамках кардіоренального континуума (№ держреєстрації 0111U003389; 2014-2016 рр.), «Ішемічна хвороба серця в умовах поліморбідності: патогенетичні аспекти розвитку, перебігу, діагностики й удосконалення лікування» (№ держреєстрації 0118U000929; 2017-2019 рр.). Беру участь у виконанні науково-дослідної роботи кафедри за ініціативною тематикою: «Прогнозування перебігу, удосконалення діагностики та лікування ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії у хворих з метаболічними порушеннями» (№ держреєстрації 0120U102025; 2019-2021 рр.) та власне дослідження стало фрагментом даних науково-дослідних робіт. Здобувачем проведено аналітичний огляд літератури, здійснено патентний пошук. Здобувач брав участь у відборі хворих, вивченні їх клінічного стану, формуванні груп спостереження, створенні бази даних для статистичної обробки, проаналізовано отримані результати, сформульовано висновки та практичні рекомендації. Мета дослідження - підвищення ефективності діагностики, лікування та прогнозування перебігу артеріальної гіпертензії у пацієнтів із супутнім ожирінням на підставі визначення патогенетичної ролі дисбалансу адипоцитокінів та встановлення зв’язку з порушеннями вуглеводного та ліпідного обмінів, структурно-функціональними змінами серця шляхом комплексної оцінки. Завдання дослідження: 1. Визначити роль ірисину в патогенезі порушень адипокінового обміну у хворих на артеріальну гіпертензію в залежності від наявності ожиріння. 31 2. Оцінити вміст несфатину-1 в сироватці крові хворих на артеріальну гіпертензію з ожирінням та без нього. 3. З’ясувати наявність і характер зав’язків між гормонами жирової тканини та показниками вуглеводного, ліпідного обмінів у обстежених . 4. Вивчити структурно-функціональні зміни міокарда лівого шлуночка у хворих на артеріальну гіпертензію й ожиріння та проаналізувати внесок порушень адипокінового обміну у формування ремоделювання міокарда та розвиток діастолічної дисфункції. 5. Визначити роль гормонів жирової тканини, а саме ірисину та несфатину-1, показників вуглеводного та ліпідного обмінів, кардіогемодинаміки в прогнозуванні ускладненого перебігу артеріальної гіпертензії та ожиріння. 6. Провести порівняльну оцінку ефективності різних типів антигіпертензивної терапії у хворих на артеріальну гіпертензію та ожиріння. Об’єкт дослідження: артеріальна гіпертензія у поеднанні з ожирінням. Предмет дослідження: антропометричні показники, показники вуглеводного, ліпідного обмінів, гормони жирової тканини: ірисин, несфатин, струкутрно-функціональний стан лівого шлуночка та діастолічна функція. Методи дослідження: у роботі було визначено: 1. Показники вуглеводного обміну: рів еньглюкози венозної крові натще, рівень глікозильованого гемоглобіну проводились за стандартними біохімічними методами. 2. Стан ліпідного обміну було оцінено за вмістом загального холестерину, тригліцеридів, холестерину ліпопротеїдів низької щільності, холестерину ліпопротеїдів дуже низької, холестерину ліпопротеїдів високої щільності, з наступним розрахунком коефіцієнта атерогенності. 3. Визначались антропометричні показники: маса тіла, зріст, об’єм талії, об’єм стегон, співвідношення об’єму талії до об’єму стегон, індекс маси тіла за формулою та окружність шиї. 32 4. Імуноферментним методом були визначені рівні ірисину та несфатину-1. 5. Структурно-функціональний стан міокарда лівого шлуночка та та показники діастолічної функції проводили за допомогою єхокардіографії. 6. Статистичний аналіз даних проводили методами параметричної та непараметричної статистики. Наукова новизна одержаних результатів. Визначено роль гормонів жирової тканини, а саме ірисину та несфатину-1, у розвитку артеріальної гіпертензії та ожиріння, що свідчить про активацію імунозапальних процесів у патогенезі артеріальної гіпертензії та найвищу їх виразність у разі наявності супутнього ожиріння. Визначено роль впливу дисбалансу адипокінів на розвиток порушень вуглеводного та ліпідного обмінів у хворих на артеріальну гіпертензію та ожиріння [7], а саме зниження рівня ірисину від 1,96±0,06 нг/мл та підвищення рівня несфатину-1 до 6,95±0,04 нг/мл пов’язано з метаболічними порушеннями у вигляді гіперінсулінемії, зниження чутливості тканини до інсуліну, збільшення проатерогенних та зменшення атерогенних субпопуляцій холестерину крові. Доведено, що зменшення вмісту у сироватці крові ірисину та підвищення несфатину-1 приводить до структурно-функціональних змін серця у вигляді зменшення здатності міокарда до скорочення та збільшення порожнини і розмірів лівого шлуночка, грає роль у несприятливому ремоделюванні міокарда [8]. Встановлено діагностичну цінність рівнів ірисину та несфатину-1 щодо прогнозування розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на артеріальну гіпертензію та ожиріння розроблено модель стратифікації ризику розвитку ускладненого перебігу артеріальної гіпертензії з супутнім ожирінням, що дозволяє з високою надійністю (97,3%) оптимізувати прогноз. Обґрунтовано призначення комбінації інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту та антагоністів кальцію (у разі неефективності монотерапії інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту) за рахунок більш позитивного впливу на стан гуморальних, метаболічних і 33 гемодинамічних показників. Наукова новизна підтверджена патентом на корисну модель № 125629 Україна: «Спосіб оцінки метаболічних порушень у хворих га артеріальну гіпертензію в поєднанні з ожирінням за рівнем несфатину-1»: МПК G01N 33/50 (2006.01). № u2018 00844; заяв. 30.01.2018; опубл. 10.05.2018, Бюл. № 9. 4 с.; патентом на корисну модель № 126622 Україна: «Спосіб оцінки ремоделювання міокарда у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з ожирінням за рівнями несфатину-1 та ірисину»: МПК (2008.01) G01N 33/00 G01N 33/50 (2006.01). № u2018 01166; заяв. 07.02.2018; опубл. 25.06.2018, Бюл. № 12. 4 с.; патентом на корисну модель № 125189 Україна: «Спосіб прогнозування прогресування інсулінорезистентності у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з ожирінням за рівнем ірисину»: МПК G01N 33/50 (2006.01) G01N 33/53 (2006.01). № u2018 00897; заяв. 31.01.2018; опубл. 25.04.2018, Бюл. № 8. 4 с.; патентом на винахід № 119204 Україна: «Спосіб оцінки структурно-функціональних пошкоджень серця у хворих з поєднаним перебігом артеріальної гіпертензії та ожиріння»: МПК G01N 33/53 (2006.01). № u2018 00845; заяв. 30.01.2018; опубл. 10.05.2019, Бюл. № 9. 4 с. Практичне значення одержаних результатів. На основі наукового та системного підходу розширено наукові дані, обґрунтовано та практично доведено, що визначення рівнів ірисину та несфатину-1 в сироватці крові хворих на артеріальну гіпертензію та ожиріння сприятиме оптимізації діагностики зазначених коморбідних станів. Використання лікарями закладів охорони здоров’я рекомендацій щодо оцінки типів ремоделювання міокарда лівого шлуночка, прогресування інсулінорезистентності та порушень ліпідного обміну у хворих на артеріальну гіпертензію й ожиріння за рівнями ірисинемії та несфатинемії-1 сприятиме покращенню діагностики. Визначення значущих предикторів (ірисину, несфатину-1, індексу маси тіла, тригліцеридів, кінцевого систолічного об'єму, фракції викиду) методом покрокової логістичної регресії дозволить лікарям своєчасно діагностувати групу 34 високого ризику ускладненого перебігу артеріальної гіпертензії з поєднаним ожирінням. Результати дослідження дозволять сімейному лікарю, лікарю-терапевту, кардіологу надавати перевагу призначенню раміприлу та лерканідіпіну внаслідок антигіпертензивного ефекту і виразного позитивного впливу на структурно- функціональні параметри серця, показники вуглеводного та ліпідного обміну у хворих на артеріальну гіпертензію з супутнім ожирінням, що дозволить оптимізувати терапевтичні стратегії за рахунок гуморальних, метаболічних та гемодинамічних ефектів. Із метою оптимізації порушень адипокінового обміну на підставі отриманих результатів розроблено та затверджено для практичної охорони здоров’я спосіб діагностики адипокінової дисфункції у хворих з поєднаним перебігом артеріальної гіпертензії й ожиріння. Інформаційний лист про нововведення в сфері охорони здоров'я «Спосіб діагностики адипокінової дисфункції у хворих з поєднаним перебігом артеріальної гіпертензії й ожиріння» № 43-2018. Результати досліджень впроваджені в роботу: ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України», «Вінницька обласна клінічна лікарня ім. М.І. Пирогова» Вінницької ОДА, ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України», КЗ «Івано-Франківський обласний клінічний кардіологічний центр», КЗОЗ Мереф’янська центральна районна лікарня відділу охорони здоров’я Харківської РДА, КЗОЗ РТМО «Дергачівська центральна районна лікарня», КНП ЛОР «Львівська обласна клінічна лікарня», КУ Міська лікарня №7, м. Запоріжжя, Комунальне підприємство «Полтавський обласний клінічний медичний кардіологічний центр Полтавської обласної ради», що підтверджено актами впровадження в кількості 67. За результатами дослідження до переліку наукової (науково-технічної) продукції, призначеної для впровадження досягнень медичної науки у сферу охорони здоров’я, відповідно до пріоритетів сфери охорони здоров’я України, призначену для практичного застосування у сфері охорони здоров’я було 35 включено 4 наукові повідомлення: реєстр. № 114/5/18 «Спосіб прогнозування прогресування інсулінорезистентності у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з ожирінням за рівнем ірисину»; Реєстр. № 146/5/18 «Спосіб діагностики метаболічних порушень у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з ожирінням за рівнем несфатину-1»; Реєстр. № 147/5/18 «Спосіб діагностики ремоделювання міокарда у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з ожирінням за рівнями несфатину-1»; Реєстр. № 148/5/18 «Спосіб діагностики ремоделювання міокарда у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з ожирінням шляхом вимірювання концентрації ірисину». Результати дисертаційної роботи включено до навчальної програми підготовки студентів та лікарів˗інтернів за спеціальністю «Внутрішні хвороби» на кафедрі внутрішньої медицини № 2 і клінічної імунології та алергології імені академіка Л.Т. Малої ХНМУ. Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто визначено напрямок та розроблено дизайн дослідження, самостійно сформульовано мету та завдання дисертаційної роботи, розроблено план та методологію даного дослідження. Особисто здійснено клінічний етап дослідження, який складався з добору хворих на підставі критеріїв включення, комплексне клінічне обстеження, оформлено первинну медичну документацію, сформовано електронну базу даних. Здобувачем самостійно зроблено статистичну обробку отриманих результатів дослідження та особисто провів науковий аналіз. Автором роботи оцінено динаміку показників під впливом проведеного лікування, особисто написані всі розділи дисертаційної роботи. На підставі отриманих даних обґрунтовано висновки та розроблено практичні рекомендації, підготовлено та оформлено матеріали до друку. Здобувачем особисто представлено основні положення дисертації на наукових конференціях різних рівнів, забезпечено впровадження результатів роботи у практичну роботу закладів охорони здоров’я різного рівня та навчальний процес. Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації публікувалися, доповідалися та обговорювалися на таких заходах: міжвузівська конференція 36 молодих вчених та студентів «Медицина ІІІ тисячоліття» (м. Харків, 22-24 січня 2018р.); 87-а науково-практична конференція студентів та молодих вчених із міжнародною участю «Інновації в медицині» (м. Івано-Франківськ, 22-23 березня 2018р.); науково-практична конференція «Реалії, пріоритети та перспективи внутрішньої медицини», присвячена 125-річчю кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1, основ біоетики та біобезпеки (м.Харків, 18 квітня 2018р.); VI Евразийский конгресс кардиологов (г. Москва, Россия, 18-19 апреля 2018 г.); науково-практична конференція з міжнародною участю «Щорічні терапевтичні читання. Профілактика неінфекційних захворювань – пріоритет сучасної науки та практики» (м. Харків, 20 квітня 2018 р.); 79-та Загальноуніверситетська конференція Студентів та Молодих вчених (м. Львів, 25- 27 квітня 2018 р.); XIIІ Международная науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов (г. Душанбе, Таджикистан, 27 апреля 2018 г.); Республиканская Юбилейная научно-практическая конференция «Инновационные подходы к диагностике и лечению терапевтических заболеваний» (Ташкент, Республика Узбекистан, 1–2 мая 2019 г); науково-практична конференція «Актуальні питання внутрішньої медицини» (м. Дніпро, 16-17 травня 2018р.); 11th International Scientific Interdisciplinary Conference (ISIC) for medical students and young scientists (Kharkiv, 23-25 May 2018); науково-практична конференція молодих вчених з міжнародною участю присвяченої 25-річному ювілею НАМН України та Дню науки «Профілактична медицина сьогодні: внесок молодих спеціалістів» (м. Харків, 24 травня 2018р.); науково-практична конференція, що присвячена 80- річчю кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №2 та медсестринства ХНМУ «Коморбідність: міждисциплінарні аспекти та сучасний пацієнт» (м. Харків, 27 вересня 2018 р.); XIX Національний конгрес кардіологів України (м. Київ, 26-28 вересня 2018 року); Международный форум терапевтов «Инновационные методы диагностики и лечения в практике терапевта», (г. Ташкент, Республика Узбекистан, 13–14 ноября 2018 года); науково-практична конференція з міжнародною участю «Ендокринна патологія у віковому аспекті» (м. Харків, 22-23 листопада 2018р.); міжвузівська конференція молодих вчених та 37 студентів «Медицина ІІІ тисячоліття» (м. Харків, 29-31 січня 2019р.); досягнення та перспективи експериментальної і клінічної ендокринології (Вісімнадцяті Данилевські читання): наук.-практ. конф. з міжнародною участю (м. Харків, 28 лютого – 1 березня 2019 р.); 75-а Всеукраїнська студентська наукова конференція «Medical students’ conference in Poltava» (MEDSCOP 2019) (м. Полтава, 28-29 березня 2019); XVI Міжнародна наукова конференція студентів, молодих вчених та спеціалістів «Актуальні питання сучасної медицини» (м. Харків, 28-29 березня 2019р.); науково˗практична конференція з міжнародною участю, присвячена 100-річчю від дня народження академіка Л.Т. Малої (Харків, 11-12 квітня 2019 року); I международная дистанционная научно-практическая конференция студентов и молодых ученых «Future perspectives of science and education» (г. Актобе (Республіка Казахстан), 16-17 мая 2019 года); 12th International Scientific Interdisciplinary Conference (ISIC) for medical students and young scientists (Kharkiv, 18-20 September 2019); ІХ зїзд ендокринологів України, що присвячений 100-річному ювілею ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевского НАМН України» (м. Харків, 19-22 листопада 2019р.); міжвузівська конференція молодих вчених та студентів «Медицина третього тисячоліття» (Харків – 20-22 січня 2020р.). Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 36 наукових робіт, серед яких 7 статей у наукових виданнях, рекомендованих МОН України (1 ˗ у моноавторстві), серед яких 3 статті в іноземних журналах, у тому числі 2 статті, що увійшло до міжнародної наукометричної бази Scopus, та 1 стаття що увійшла міжнародної наукометричної бази Web of Science, 1 патент України на винахід, 3 патента України на корисну модель, 2 інформаційних листи про нововведення в сфері охорони здоров’я, 25 тез – у матеріалах конгресів, з`їздів і конференцій. Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури, 2 розділів власних спостережень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків і практичних рекомендацій, списку літературних джерел, який включає 220 наукових публікацій, переважно англомовних – 1118. Дисертацію ілюстровано 20 таблицями та 7 рисунками. 38 РОЗДІЛ 1 ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ 1.1. Патогенетичні передумови поєднаного перебігу артеріальної гіпертензії та ожиріння. У даний час серцево-судинні захворювання, є основними причинами смертності й одними з основних факторів інвалідності в усьому світі. Такі висновки отримані з дослідження Глобального тягаря хвороб (GBD — Global Burden of Disease) за 2019 рік. Виявлення випадків серцево-судинних захворювань майже подвоїлося з 271 мільйона в 1990 році до 523 мільйонів у 2019 році, а кількість смертей від серцево-судинних захворювань неухильно збільшувалася з 12,1 мільйона в 1990 році до 18,6 мільйона у 2019 році. Показники смертності від хвороб системи кровообігу серед чоловіків та жінок працездатного віку України одні з найвищих в Європі. [9].Загалом у популяції надмірну масу тіла мають 39% дорослих віком 18 років і старше (39% чоловіків і 40% жінок) і близько 13% дорослого населення світу (11% чоловіків і 15% жінок) страждають на ожиріння (ВООЗ, 2016). Поширеність ожиріння в усьому світі збільшилася майже втричі з 1975 до 2016 р. Ситуація з ожирінням загрожує стати глобальною епідемією до 2025 р., коли кожен п’ятий житель планети буде страждати на ожиріння [10]. Згідно з даними Міністерства охорони здоров’я України поширеність АГ у дорослого населення (18 років і більше), серед хвороб системи кровообігу в Україні становить 46,8%, тобто, майже половина пацієнтів з хворобами системи кровообігу має підвищений артеріальний тиск (АТ) [11]. Перебіг АГ у більшості випадків обумовлений наявністю факторів кардіоваскулярного ризику [1]. На тлі широкої поширенності АГ спостерігається динаміка постійного збільшення кількості осіб, у яких перебіг АГ й ожиріння є коморбідним. Ожиріння, при якому спостерігаються властиві йому порушеннями вуглеводного, ліпідного та адипокінового обміну, відіграє провідну роль у прогресуванні та розвитку ускладненого перебігу АГ [2,12,13]. 39 На сучасному етапі увага вчених багатьох країн прикута до гормоноподібних речовин — адипокінів (адипоцитокіни, adipose derived hormones). Наявність адипокінового дисбалансу асоціюється з субклінічним ураженням життєво важливих органів [6]. Встановлено, що хронічне запалення і адипокіновий дисбаланс відіграють важливу роль у розвитку АГ, гіпертензивного ураження органів-мішеней і атеросклерозу, приводять до розвитку найбільш актуальних проблем сучасної медицини: кардіоваскулярних захворювань, інсулінорезистентності (ІР), ожиріння та цукрового діабету (ЦД) [14]. L.M. Berstein звернув увагу на здатність компонентів жирової тканини бути мішенню для відповідних аутоантитіл [15], що розглядав як доказ продукції гормонів і гормоноподібних субстанцій адипоцитами, а, отже, відкривалися можливості імунологічної регуляторної та терапевтичної дії на функції жирової тканини. На сьогодні жирова тканина перестала сприйматися тільки як енергетична субстанція з властивостями у вигляді терморегуляції і механічного захисту, відомими з початку двадцятого століття [16]. Нові дані представляють її як ендокринний і паракринний орган, здатний впливати на інші органи і системи [17]. Дані властивості жирової тканини відрізняються в залежності від морфології як самих адипоцитів так і їх локалізації. Вісцелярний жир (ВЖ) (мезентеріальні адипоцити) набагато активніший в ендокринологічному плані, ніж підшкірний (ПЖ). Вісцеральне ожиріння асоціюється з формуванням аномального метаболічного профілю пацієнтів, що обумовлено порушенням обмінних процесів у вісцелярній жировій тканині (ВЖТ), її патологічну гормональну активністю, вираженою васкуляризаціею, а також більш високою, у порівнянні з підшкірною жировою тканиною (ПЖТ), щільністю липолітичних бета-адренорецепторів, глюкокортикоїдних і андрогенних рецепторів [18]. Високі концентрації ВЖК пригнічують чутливість гепатоцитів до інсуліну, що призводить до гіперінсулінемії та інсулінорезистентності, що, у свою чергу, є причиною 40 порушення ліпідного та вуглеводного обмінів, а також фактором розвитку АГ [19]. У жировій тканині також виробляється багато прозапальних медіаторів, таких, як туморнекротичний фактор–альфа (TNF-a), інтерлейкін-18, 49 (IЛ-18, ІЛ-49), ангіопоетин-подібний білок 2 (angiopoietin-related protein 2, ANGPTL2) та СС-хемокін ліганд 2 (CCL2, C-C motif chemokine ligand 2), що активує хемотаксис і сприяє міграції моноцитів в ділянку запалення, тому їхня збільшена концентрація може підвищувати резистентність до інсуліну, збільшувати метаболічну дисфункцію і розвиток патології судин через ендокринні та паракринні ефекти [20]. При ожирінні спостерігається інфільтрація макрофагів в адипозну тканину [21] з прямо пропорційною кількістю накопичення цих клітин, кількості жирової тканини. Також відмічено, що інфільтрація макрофагами вісцелярної частини жирової тканини, переважає над інфільтрацією в підшкірному жирі [22]. Крім того, встановлено взаємозв'язок між підвищеною захворюваністю серцево-судинними захворюваннями і збільшенням концентрації високочутливого C-реактівного білка, а також дисбалансом анти- і прозапальних цитокінів [23]. Саме тому ряд вчених вважає патологічне ожиріння хронічним системним запальним процесом. Ожиріння є одним з основних факторів серцево-судинного ризику [24, 25]. Надмірне накопичення жирової тканини веде до інсулінорезистентності [26] і метаболічних порушень, у тому числі, різним варіантам дисліпідемії і патології вуглеводного обміну, розвитку ендотеліальної дисфункції і АГ, змінам в рівновазі про- і протизапального, антиатерогенного, про- і антитромботичного статусу [27]. У значних проспективних дослідженнях, таких як Фрамінгемске дослідження - Framingham Heart Study, дослідження здоров'я медсестер – Nurses 'Health Study, дослідження здоров'я Буффало – Buffalo Health Study - було показано, що у чоловіків і жінок які мали надлишкову масу тіла або з ожирінням підвищений ризик ССЗ [28]. Друге дослідження здоров'я медсестер являло собою проспективне когортне дослідження 83 882 жінок у віці від 27 до 41 44 років з нормальним АТ, за якими спостерігали протягом 14 років до 2005 р з приводу епізодів АГ. Найсильнішим фактором ризику розвитку АГ був підвищений індекс маси тіла (ІМТ) у жінок з ожирінням, у яких частота АГ в 4,7 рази вище, ніж у жінок з ІМТ менше 23,0 кг/м2 [29]. У цьому дослідженні 40% нових випадків АГ були пов'язані з надмірною вагою або ожирінням, а 50% нових випадків АГ були пов'язані з ІМТ 23 кг/м2 або вище. У той же час встановлено, що запобігати формуванню ССЗ дозволяє зниження маси тіла у пацієнтів з ожирінням [30, 31]. При ожирінні частота АГ прямо корелює зі збільшенням ІМТ. АГ, високий нормальний АТ і «гіпертензія білого халата» [32] з високою частотою зустрічаються при ожирінні та часто асоційовані зі збільшенням об'єму талії (ОТ) і ІР. За даними Framingham study збільшення маси тіла на 1 кг сприяє підвищенню АТ на 1 мм рт. ст. [33]. Ожиріння незалежно підвищує ризик ССЗ, навіть за відсутності метаболічних порушень [34]. Збільшення маси тіла на 1 кг підвищує ризик виникнення ССЗ на 3,1 %, а ЦД 2 типу – на 4,5–9 % [35]. Аналіз великої кількості баз даних показав, що представники європеоїдної раси мають найнижчий рівень загальної смертність при ІМТ від 20 до 24,9 кг/м2; а в східно-азіатській популяції, включаючи Китай, Корею, Японію, при ІМТ від 22,6 до 27,5 кг/м2. При подальшому зниженні маси тіла не визначається зменшення виникнення ССЗ, а ризик смерті підвищується, якщо відмічається рівень ІМТ вище або нижче зазначених значень (U-подібна залежність рівня смертності від ІМТ) [36]. Найнижча загальна смертність у деяких країнах зареєстрована при рівнях ІМТ 24-26,9 кг/м2, що вказує на те, що «сприятливий» прогностичний діапазон ІМТ в популяції зміщений в сторону більш високих значень [37]. 1.1.1. Епідеміологічні аспекти перебігу артеріальної гіпертензії та ожиріння. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) визнає ожиріння як 42 найбільш агресивний стан організму, який загрожує не лише населенню розвинених країн, а і тих, що знаходяться на менших стадіях розвитку [38]. Підвищення ступеня поширеності АГ пов'язано з ростом населення, демографічним старінням і поведінковими чинниками ризику – особливо з надлишковою масою тіла та ожирінням [39]. За даними епідеміологічних досліджень у 2017 році надмірна вага і ожиріння були причиною смерті 3,4 млн чоловік у всьому світі. Порівняно з 1980 роком до 2013 року в світі на 8% збільшилася кількість чоловіків і жінок, які мають надмірну масу тіла й ожиріння [40]. Ожиріння сьогодні називають «епідемією» [41]. За останні три десятиліття глобальна поширеність ожиріння зросла майже вдвічі, а середній показник ІМТ – на 0,4 кг/м2. За даними ВООЗ, 50% дорослих європейців мають надмірну масу тіла або страждають ожирінням – це приблизно еквівалент чисельності населення Німеччини, Франції, Великобританії та Італії разом. А у всьому світі нараховується понад 600 млн дорослих осіб з ожирінням [42]. У новому дослідженні Організації экономічного співробітництва та розвитку (ОЕСР, англ. Organisation for Economic Co-operation and Development, OECD) є дані, шо лідером за поширеністю ожиріння є США: 38,2% людей, які страждають ожирінням, від загальносвітової кількості. У прогнозі на 2030 рік показник досягає майже 45%. Також високий рівень ожиріння серед дорослих відзначається в Мексиці, Новій Зеландії і Угорщині. Найнижчі показники - в Японії і Південній Кореї. Пісял проведення масштабного огляду (Second National Health and Nutrition Examination Survey) було визначено, що 20-75-річні американці з ожирінням мають артеріальну гіпертензію в порівнянні з осібами того ж віку без зайвої ваги в 3 рази частіше і крім того, слід зазаначити, що найвища достовірність данної різниці визначена серед населення молодої вікової групи [43]. Проведене наукове дослідження у Фінляндії протягом 1982-1997 років, яке також вивчало взаємозалежність між АТ та показниками ожиріння серед популяцій з діагностованою або відсутньою АГ свідчило про те, що у 85% хворих с АГ встановлені надмірна маса тіла або ожиріння [44]. Також, свідчать 43 про високодостовірну пряму кореляцію між показниками ІМТ та АТ (систолічного, діастолічного та пульсового) результати, отримані в дослідженні NHANES[45]. Поширеність ожиріння серед населення України в 2018 р. становила 69 випадків на 10 тис. населення, це більше 20 тис. осіб, які страждають від значної надлишкової маси тіла, і серед них більше 6,5 тис. – це діти до 18 років [46]. За даними ж різних національних вибірок, надлишкову масу тіла мають 29,5–29,7 % українських жінок та 14,8–37,5 % чоловіків, ожиріння – 20,4–23,6 % та 11– 14,6 % відповідно [47, 48]. У світі неухильно поширюється ожиріння серед дітей і підлітків. За даними The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism [49] поширеність дитячого ожиріння загалом, і зокрема в усіх расових та етнічних групах зростала між 1960-ми і 1970-ми роками і аж до 2000, коли вона вирівнялась в більшості груп. У 2014 році поширеність ожиріння у пацієнтів віком від 2 до 19 років становила 17%. Щорічно в Україні фіксують 18–20 тис. нових випадків ожиріння серед дітей та підлітків [50,51]. Деякі експерти США прогнозують зниження тривалості життя дітей, народжених в першій половині 21 століття, що мають надлишкову масу тіла [52]. О.М. Ковальова, Д.І. Сорокін у своєму дослідженні [53] виявили, що пацієнти з наявністю надмірної маси тіла й ожиріння характеризувалися більш високим рівнем АТ за відсутності достовірної різниці віку та тривалості АГ в порівнянні з пацієнтами з нормальною масою тіла. Встановлено позитивний кореляційний взаємозв'язок між ІМТ і індексом маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ), тіснішу при індексації маси міокарда лівого шлуночка (ММЛШ) до зростання в м2, 7 в порівнянні з такою до зростання в м2 і до площі поверхні тіла в м2. Наявність надмірної маси тіла й ожиріння в комплексі з гемодинамічним стресом, обумовленим стійким підвищенням рівня АТ, сприяють розвитку гіпертрофії та дисфункції міокарду ЛШ у пацієнтів з АГ. Підводячи підсумки, необхідно відзначити, що, аналіз представленої літератури, незважаючи на перераховану обширність дослідженого матеріалу, 44 дозволяє висловити думку про недостатню вивченість низки питань, що стосуються прямого впливу на міокард при ожирінні, і великої частоті отримання суперечливих даних, а проблема ожиріння приймає масштабу епідемії. 1.1.2. Роль жирової тканини, як спільної ланки патогенезу у розвитку серцево-судинної патології. Жирова тканина є ендокринним органом, у якому секретуються поліпептидні фактори, які беруть участь в регуляції харчової поведінки, метаболічних, ендокринних , запальних процесів та інсулінової чутливості. При ожирінні та ЦД 2 типу продукція адипокінів та активність їх сигнальних шляхів змінюються, що грає важливу роль у взаємозв'язках між ожирінням, ІР і ЦД 2 типу [54]. Ожиріння і, особливо, його вісцеральна форма – один з найважніших факторів ризику АГ [55,56]. Надмірний розподіл вісцерального жиру супроводжується кількома змінами на гормональному, запальному і ендотеліальному рівнях. Ці зміни викликають стимуляцію декількох інших механізмів, які сприяють гіпертонічному стану і, з іншого боку, збільшують серцево-судинні захворювання [57]. Надлишкова абдомінальна жирова тканина й епікардіальна жирова тканина є факторами ризику кардіометаболічних захворювань [58]. Глобальне ожиріння потенційно має системний запальний ефект і сприяє розвитку метаболічного синдрому [59]. Ожиріння є фактором ризику, який можно корегувати, тому його рання діагностика є важливим завданням сучасної медицини [60,61]. ВООЗ запропонований уніфікований показник для оцінки маси тіла ІМТ. ІМТ є не лише діагностичним критерієм ожиріння, а й показником відносного ризику розвитку супутніх ожирінню захворювань, який вираховується як відношення маси тіла (кг) до квадрату зросту (м2) [62]. При ІМТ≥30 кг/м2 діагностується ожиріння. Однак при оцінці ожиріння за ІМТ поряд з жировою тканиною 45 враховується кількість м'язової тканини, що може ускладнювати діагностику й оцінку ризику [63]. Роль загального ожиріння як фактору серцево-судинного ризику (ССР) доведена в багатьох дослідженнях [64]. Хоча надмірна маса тіла й ожиріння є встановленими факторами ризику для деяких типів серцевих захворювань [65], включаючи ішемічну хворобу серця (ІХС), серцеву недостатність і фібриляцію передсердь, про зв'язок між ожирінням і раптовою серцевою смертю відомо менше. Між ІМТ і ризиком раптової серцевої смерті спостерігався J-подібний зв'язок, і найнижчий ризик спостерігався в діапазоні нормальної маси тіла, проте підвищений ризик при низькому ІМТ був ослаблений серед досліджень з більш тривалим періодом спостереження [66]. Відомо, що саме вісцеральне ожиріння (ВО), з його ендокринною активністю за рахунок синтезу біологічно активних речовин (БАР), що беруть участь в запаленні, атерогенезі, тромбоутворенні, визначає CCР [67, 68, 69]. Вісцеральна жирова тканина добре наповнюється кров’ю та іннервується, тому БАР, які продукують адипоцитами ВЖ, легко проникають в кровотік і здійснюють системну дію [70]. Для оцінки ВО найчастіше використовують інтраабдомінальний жир: брижі, міжпетльового простору, великого і малого сальників [71]. Золотим стандартом оцінки кількості підшкірного та інтраабдомінального жиру є комп’ютерна томографія (КТ). За допомогою КТ можливо візуалізувати периваскулярне жирове депо навколо великих судин, використовуючи різні анатомічні орієнтири. Крім того, для об'ємної оцінки жирових відкладень застосовується 3D-реконструкція. Також при проведенні КТ у пацієнтів з ожирінням можна візуалізувати міжм'язове жирове депо (ММЖД) будь-якій області тіла і дати йому кількісну оцінку . Методика КТ при діагностиці ММЖД заснована на визначенні щільності різних за структурою тканин (кістки, м'язи, жирова тканина), частіше – в області стегна [72]. На даний час для оцінки ВО в клінічній практиці використовують вимірюваняя ОТ [73], так як ОТ корелює з показником обсягу ВЖ, діагностованого за допомогою КТ [74]. За результатами численних епідеміологічних досліджень був виявлений взаємозв'язок ОТ з ІР, 46 дисліпідемією та їх ускладненнями: ЦД 2 типу, ІХС [75,76,77]. У Великобританії в 90-х роках проведено кілька досліджень, які показали, що збільшення ОТ від 90 до 100 см супроводжується порушенням вуглеводного, ліпідного обміну і підвищенням артеріального тиску. На підставі даних досліджень в 1998 році ВООЗ було запропоновано використовувати ОТ у чоловіків понад 102 см, у жінок – понад 88 см в якості критерію АТ. У 2005 році Міжнародна Федерація Діабету (IDF) запропонувала посилити критерії АТ відносно ОТ для чоловіків від 94 см, для жінок - від 80 cм . Але в 2013 році в рекомендаціях Європейського товариства кардіологів з АГ знову повернулися до критеріїв АО, запропонованим ВООЗ [78]. Існує кілька анатомічних орієнтирів для вимірювання ОТ. Найбільш часто в якості анатомічного орієнтира використовують середину відстані між нижнім ребром і клубовим бугром, так як вимір ОТ в даній області показав значний взаємозв'язок з ССР [79–81]. Незважаючи на високу прогностичну значимість ОТ щодо ССР, все частіше публікуються наукові дослідження, в яких у пацієнтів з абдомінальним ожирінням (при ВІД ≥ 94 см) збережений нормальний метаболічний профіль [82]. Можливо, отримані результати пов'язані з неточністю вимірювання ОТ, так як даний показник значимо залежить від положення пацієнта при вимірюванні, прийому їжі, акту дихання і конструкційних особливостей. Крім того, при вимірюванні ОТ враховується не тільки кількість вісцерального жиру, але і товщина інертної підшкірної жирової тканини поперекової області, передньої черевної стінки, заочеревинного простору, що не володіє метаболічною активністю, приводить до гіпердіагностики вісцерального ожиріння і ССР. Сам термін «адипоцитокіни» (adipo – жир; cyto – клітина; kinos – рух) деякі вчені вважають неправомірним, тому що цитокіном називається речовина, яка різними шляхами впливає як на імунну систему так і запалення. Тому, з цієї позиції недоречно розглядати резистин, лептин і адипонектин як цитокіни, так як їх імуномодулюючий вплив не доведений. Тому колізія полягає в тому, що на 47 данному єтапі розвитку медичної науки необхідні подальші дослідження в цій галузі для розмежування гормонів і цитокінів. У зв'язку з цим запропонований значно ширший термін «adipose derived hormones» – адипопродуковані гормони, або адипокіни, яких на сьогодні налічується понад 100, і цей перелік зростає відповідно до наукових розробок [83]. За участю в модуляції активності інсуліну адипокіни умовно поділяють на дві групи [84]. Першою є інсуліносенситайзери, які посилюють чутливість тканин до інсуліну і до яких відносять лептин, адипонектин, інсуліноподібний фактор росту-1, другу складають антагоністи інсуліну, до яких відносять ФНП-а, ІЛ-6 та резистин [85]. Дія адіпокінів може бути локальною, і в цьому випадку вони функціонують як ауто- і паракринні чинники, і системним, коли адіпокіни функціонують як ендокринні фактори [86]. У цьому випадку вони впливають на жирову тканину і на віддалені тканини-мішені. Адипокіни, синтезовані адипоцитами, надходять в кров і далі в мозок і до периферичних органів і тканин, де вони грають роль гормональних агентів [87]. Адипокіни контролюють чутливість тканин до інсуліну, вуглеводний і ліпідний метаболізм, енергетичний статус [88]. Виявлена зворотна кореляція між рівнем адипонектину в плазмі, з одного боку, і ступенем ожиріння, ІР, порушеною толерантністю до глюкози, дисліпідемією і атеросклерозом – з іншого [89]. Адипонектин – поліпептидний гормон, утворений в адипоцитах білої та бурої жирової тканини, який в подальшому секретується в кровотік, підвищує рівень ліпопротеїнів високої щільності і знижує рівень триацилгліцеридів, з чим пов'язана його захисна функція при ССЗ, а також його позитивний вплив на метаболізм при низькокалорійній дієті і фізичних тренуваннях, при яких рівень циркулюючого в крові адипонектину підвищується. При абдомінальному ожирінні і атеросклерозі спостерігається сильно виражене зниження рівня адипонектину в крові на тлі підвищення вмісту лептину [90]. Поєднання АГ та ожиріння насамперед асоціюється з таким поняттям як метаболічний синдром (МС) [91] – кластер кардіометаболічних факторів, які 48 мають сильний зв’язок із ризиком виникнення важких хронічних захворювань. [92, 93]. Формування МС генетично детерміноване, кожен його компонент може бути первинною причиною в патогенезі, від генетичної схильності до порушень будь-якого обміну [94]. Генетичні дослідження підтверджують високий рівень кореляції між ІР та поліморфізмом ІЛ-6. Деякі автори вважають, що ІЛ-6- індукована резистентність до інсуліну в скелетних м'язах зумовлена накопиченням у клітинах метаболітів жирних кислот і дефектами в ланцюгу передачі сигналу від інсулінового рецептора до генетичного апарату клітин. Жирні кислоти блокують інгібуючий ефект інсуліну, сприяють збільшенню продукції глюкози печінкою, збільшення їх рівня сповільнює метаболізм інсуліну в печінці, обумовлюючи тим самим гіперглікемію та гіперінсулінемію [95]. Важливу роль у регуляції енергетичного гомеостазу та механізмів, відповідальних за збереження чутливості тканин до інсуліну, виконує адипонектин, синтез якого активно пов'язаний з інсуліном. За нормальних умов адипонектин стимулює окислення жирних кислот, знижує рівень тригліцеридів, поліпшує метаболізм глюкози завдяки покращенню чутливості тканин до інсуліну. Активно вивчається специфічність дії адипонектину відносно посилення чутливості тканин до інсуліну. 1.2. Значення ірисину та несфатину-1 у розвитку та наростанні тяжкості у хворих з артеріальною гіпертензією та супутнім ожирінням. На сучасному етапі епідеміологічних та клінічних досліджень отримані дані свідчать про те, що адипозна тканина може розглядатися як фактор активної ендокринної регуляції [4], це пов'язано з секрецією різних гормонів, факторів росту та адипокінів, котрі можуть стати додатковими ланками в ланцюзі патогенезу метаболічних порушень, які призводять до розвитку кардіоваскулярних захворювань й ожиріння [12]. Проте, дані про роль адипокінів залишаються досить суперечливими, незважаючи на численні дослідження в цбому напрямку [13]. Триває пошук нових адипокінів і вивчення 49 їх ролі в патогенезі АГ й ожиріння. Одними з таких є ірисин і несфатин, дослідження котрих заслуговує на увагу дослідників (Taszarek A., 2016; Zhang S., 2016; Choi H., 2014; Sahin F., 2015; Ayada C., 2015). Вагомий науковий інтерес становить накопичений, як теоретичний, так і експериментальний та клінічний матеріал щодо ролі адипокінів у патогенетичних механізмах формування сумарного кардіоваскулярного ризику у хворих на АГ, асоційовану з ожирінням, із точки зору можливості впливу на ці патологічні процеси за допомогою консервативної терапії. А вивчення терапевтичного потенціалу антигіпертензивних препаратів на вуглеводний, ліпідний та адипокіновий профілі дозволить позитивно впливати на формування загального кардіоваскулярного ризику та на кінцеві точки загальної серцево-судинної смертності та кардіоваскулярних ускладнень [5]. Таким чином, запропоноване дослідження порушень адипокінового обміну у хворих на АГ й ожиріння та вивчення патогенетичної ролі ірисину і несфатину є досить актуальним і пріоритетним напрямом медицини. Ірисин (FNDC5) – білок в геномі людини, що кодується геном FNDC5. Це мембранний білок, який є попередником пептидного гормону ірисину, який ідентифіковано як міокін, який здатний індукувати перехід білої жирової тканини в буру, що призводить до утворення бурих і бежевих жирових клітин стимуляцією експресії UCP1 через PGC 1α транскрипційний коактиватор. Ірисин є мембранним білком типу I, секреторна форма якого може бути передбачуваним сигнальним пептидом. Оскільки ірисин був виявлений у вигляді розчинного білка в культуральній надлишковій рідині міоцитів трансгенних (по специфічного для м'язів PGC 1α) мишей, прогнозований позаклітинний домен повинен бути розщеплений з подальшим вивільненням з поверхні клітинної мембрани. Дійсно, це був випадок, який показав присутність ірисину в культуральних супернатантах та сироватці людини/миші як білка масою 22 кДа. Ірисин здатний індукувати UCP1 (він необхідний, щоб мітохондрії ефективно переробляли жир с виділенням тепла), а також ряд генів, що проявляють свою дію в бурій жировій тканині. Зокрема, рівень ірисину був 50 збільшений при м'язовому навантаженні у миші і людини, що дозволяє припускати, що ірисин відіграє важливу роль у ожирінні і обміні глюкози. Останні дослідження продемонстрували, що ірисин також секретується адипоцитами [96, 97]. Ірисин – це нещодавно виявлений новий міокін, який секретується скелетними м'язами після протеолітичного розщеплення з мембранного білка фібронектину III типу, що містить продукт гену FNDC5 [98]. Ірисин стимулює коричневу жирову конверсію шляхом стимуляції білих жирових клітин UCP1. Це перетворення адипоцитів сприяє підвищенню толерантності до глюкози, підвищенню чутливості до інсуліну, зниженню маси тіла та зниженню жирової маси у мишей [99,100]. Ірисин має патогенетичне значення у формуванні метаболічних порушень, що передують або пов'язані з розвитком і прогресуванням ІР у хворих на АГ й ожиріння. У роботі Belviranli M. та співавторів була досліджена асоціація рівня ірисину з ожирінням, та були отримані дані щодо, негативних кореляційних зв’язки між ірисином та інсуліном (r=-0,648, p<0,05) [101]. Незалежним чинником серцево-судинного ризику навіть за відсутності вісцерального ожиріння слугує периваскулярна жирова тканина (ПВЖТ). Як і жирова тканина іншої локалізації, ПВЖТ активно продукує безліч адипокінів, котрим притаманні як вазоконстрикторні, так і вазодилатаційні властивості. Властивості такого адипоцитокіну, як хемерин, стали об’єктом наукового інтересу у зв’язку з його плейотропними ефектами. Хемерин був описаний як хемокін, адипокін, паракринний і автокринний агент і фактор росту. Він регулює ліпідний та вуглеводний обміни, сприяє проліферації та ремоделюванню мікросудин з подальшою стимуляцією адипогенезу та остеобластогенезу. Цілком імовірно, що хемерин бере участь у змінах реактивності судин при запальних станах. Ендотеліальна дисфункція, яка спостерігається при багатьох серцево-судинних захворюваннях, посилює здатність хемерину збільшувати артеріальний тонус, що зумовлює вазоконстрикторну дію цього адипоцитокіну в процесах регуляції судинного тонусу. Отже, описані механізми можуть бути патогенетичними ланками 51 формування АГ. Подібна вазоконстрикторна дія притаманна також несфатину-1 [102]. Несфатин виробляється в області гіпоталамуса, що контролює харчову діяльність, і є прогормоном, який розщеплюється конвертазою з утворенням несфатину-1 і несфатину-2/3. Хоча рецептор несфатин до цих пір невідомий, рівень цього фактору збільшується під дією меланокортину. Паравентрикулярні ядра гіпоталамуса (PVN) є головним місцем експресії меланокортинових рецепторів (MC3/4R). У 2006 р. японські вчені показали, що несфатин-1 відповідає за регуляцію апетиту і збільшення об'єму жировій тканині. Крім переважної дії на прийом їжі, також повідомлялося, що несфатин-1 впливає на рівень глюкози в крові, регулюючи серцеві функції і впливаючи на ожиріння, забезпечуючи зниження маси тіла [103]. З огляду на ефекти несфатин-1, він може бути пов'язаний з метаболічним синдромом [104, 105]. Внутрішньомозкові ін'єкції несфатину-1 щурам зменшують кількість з'їденої їжі на 60% по лептин-незалежному механізму. Тривала інфузія несфатину 1 призводить до зменшення прийому їжі і зниженню прибавки маси тіла у щурів, при цьому маса підшкірного і бурого жиру зменшується на 20%. Згідно попередніх результатами, периферичне введення білка також ефективно пригнічує апетит. Можливо, вже в найближчому майбутньому несфатин-1 стане терапевтичною мішенню при лікуванні ожиріння [106]. Несфатин-1 являє собою пептид, що складається з 82 амінокислот, який секретується нейронами ядер гіпоталамуса, а також адипоцитами жирової тканини, β-клітинами підшлункової залози й ін. [107,108]. Проведені раніше дослідження, які ставили за мету вивчення впливу даного цитокіну на різні органи та системи, свідчать як про його позитивні, так і про його негативні властивості [109]. Встановлено, що підвищення рівня несфатину-1 у сироватці крові супроводжується підвищенням АТ [110], зниженням маси тіла [111] і глюкозозалежним збільшенням секреції інсуліну β-клітинами підшлункової залози при збільшенні рівня глюкози крові [112]. Виявлені клінічні ефекти свідчать про те, що несфатину-1 відіграє активну роль у патогенезі розвитку кардіоваскулярної патології. У своїх 52 дослідженнях Ковальова О.М. та співавтори [113] виявили, що у хворих на АГ наявне вірогідне підвищення вмісту несфатину-1 сироватки крові. Виявлено залежність коливання сироваткових рівнів зазначених цитокинів від наявності та ступеня ожиріння. Найвищі сироваткові рівні несфатину-1 виявлено у пацієнтів з ізольованою АГ. Враховуючи анорексигенну властивість адипоцитокіну, дійшли висновку, що саме його зниження в плазмі крові хворих на АГ може призводити до збільшення споживання їжі та відповідно зростання маси тіла. K. Mirzaei та ін. було встановлено, що хворі з ожирінням мали відносно нижчий рівень несфатину-1, споживали більшк калорій з їжею, що спричиняло подальше зростання маси тіла [114]. Отже, накопичений теоретичний, експериментальний та клінічний матеріал щодо ролі адипокінів у патогенетичних механізмах формування сумарного кардіоваскулярного ризику