112 ¹ 4 (55) • 2014Çäîðîâüå ðåáåíêà, ISSN 2224-0551 В останні роки у дітей відмічається збільшення частоти харчової алергії та пов’язаних із нею алер- гічних захворювань. Це особливо помітно в розви- нутих країнах, у сім’ях із високим соціально-еко- номічним статусом [1]. Практично з грудного віку можуть спостерігатися клінічні прояви алергічних реакцій, що переважно пов’язані з особливостями харчування [2]. Харчова алергія в дітей раннього віку переважно представлена гіперергічною (імунологічною) реак- цією на один або декілька білків коров’ячого моло- ка (БКМ) [3]. Її поширеність у дітей першого року точно невідома, орієнтовно вона становить від 2 до 6 % [4–6]. Майже в половини дітей клінічні прояви Êë³í³÷íà ïåä³àòð³ÿ / Clinical Pediatrics ® УДК 616.5-056.3:613.287.5]-053.3+613.221):311.213 ÍßÍÜÊÎÂÑÜÊÈÉ Ñ.Ë.1, ØÀÄÐ²Í Î.Ã.2, ÊËÈÌÅÍÊÎ Â.À.3, ÄÎÁÐßÍÑÜÊÈÉ Ä.Î.1, ßÖÓËÀ Ì.Ñ.1, ²ÂÀÕÍÅÍÊÎ Î.Ñ.1, ÍÅÄÅËÜÑÜÊÀ Ñ.Ì.4, ÊÎÁÅÖÜ Ò.Â.5, ÀÙÅÓËΠÎ.Ì.3, ÃÀÉÄÓ×ÈÊ Ã.À.2, ÏÀÕÎËÜ×ÓÊ Î.Ï.4, ÃÎÑÒ²ÙÅÂÀ Î.Â.5 1Ëüâ³âñüêèé íàö³îíàëüíèé ìåäè÷íèé óí³âåðñèòåò ³ì. Äàíèëà Ãàëèöüêîãî 2ÄÓ «²íñòèòóò ïåä³àòð³¿, àêóøåðñòâà òà ã³íåêîëî㳿 ÀÌÍ Óêðà¿íè», ì. Êè¿â 3Õàðê³âñüêèé íàö³îíàëüíèé ìåäè÷íèé óí³âåðñèòåò 4Çàïîð³çüêèé äåðæàâíèé ìåäè÷íèé óí³âåðñèòåò 5Êðèìñüêèé äåðæàâíèé ìåäè÷íèé óí³âåðñèòåò ³ì. Ñ.². Ãåîð㳺âñüêîãî, ì. ѳìôåðîïîëü ÐÅÇÓËÜÒÀÒÈ ÁÀÃÀÒÎÖÅÍÒÐÎÂÎÃÎ ÏÐÎÑÏÅÊÒÈÂÍÎÃÎ ÄÎÑ˲ÄÆÅÍÍß ÅÔÅÊÒÈÂÍÎÑÒ² À̲ÍÎÊÈÑËÎÒÍί ÑÓ̲ز Ó Ä²ÒÅÉ ÃÐÓÄÍÎÃΠ²ÊÓ Ç ÒßÆÊÈÌ ÀÒÎϲ×ÍÈÌ ÄÅÐÌÀÒÈÒÎÌ ÒÀ ÀËÅÐòªÞ ÄÎ Á²Ëʲ ÊÎÐÎÂ’ß×ÎÃÎ ÌÎËÎÊÀ Резюме. У статті наведені основні результати багатоцентрового проспективного дослідження ефек- тивності застосування в дієтотерапії амінокислотної суміші у дітей грудного віку з тяжким атопіч- ним дерматитом (АД) та алергією до білків коров’ячого молока (БКМ), що проводилось у 5 центрах України. Під спостереженням знаходились 30 дітей із тяжким атопічним дерматитом (EASI > 18) віком від 29 днів до 11 міс. Закінчили дослідження 22 пацієнти. Лікувальне харчування проводилось амі- нокислотною сумішшю, що містить 100 % вільних амінокислот, протягом 4 тижнів. Оцінку клініч- ної ефективності дієтотерапії АД та алергії на БКМ амінокислотною сумішшю здійснювали на 7-му, 14-ту та 28-му добу після досягнення повного об’єму харчування. На 28-й день виконували провокаційну пробу сумішшю зі значним гідролізом сироваткового білка, оцінюючи реакції негайного та сповільненого типу. Для дітей із тяжким перебігом АД (оцінка за шкалою EASI > 18 балів) було характерне ураження кіль- кох органів і систем: у 68 % випадків шкірні симптоми поєднуються з ураженням шлунково-кишкового тракту у вигляді зміни частоти випорожнень (запори, діарея), появи патологічних домішок у випорож- неннях (слиз, кров), блювоти тощо. На тлі застосування амінокислотної суміші відзначено вірогідне зменшення тяжкості не лише ізольованих шкірних (98 %), а і поєднаних шкірно-шлунково-кишкових проявів харчової алергії (82 %). Амінокислотна суміш добре переноситься дітьми з тяжким АД і може за потреби використовуватися як лікувальна суміш для повного годування малюків із тяжкою формою алергії до БКМ. Тривалість ді- єтотерапії повинна становити не менше 4 тижнів. Батьками та лікарями ефективність дієтотерапії амінокислотної сумішшю в немовлят з АД оцінена як висока. Ключові слова: діти, харчова алергія, амінокислотна суміш, атопічний дерматит, дієтотерапія. © Няньковський С.Л., Шадрін О.Г., Клименко В.А., Добрянський Д.О., Яцула М.С., Івахненко О.С., Недельська С.М., Кобець Т.В., Ащеулов О.М., Гайдучик Г.А., Пахольчук О.П., Гостіщева О.В., 2014 © «Здоров’я дитини», 2014 © Заславський О.Ю., 2014 113www.mif-ua.com¹ 4 (55) • 2014 Êë³í³÷íà ïåä³àòð³ÿ / Clinical Pediatrics алергії до БКМ (АБКМ) зменшуються або зникають у кінці першого року, майже у 80 % — протягом пер- ших 3 років життя [7, 8]. За даними Emilia-Romagna робочої групи з алер- гології та робочої групи з дитячої гастроентероло- гії (EWGPAG), АБКМ зустрічається у 2–6 % дітей, найбільш поширена в дітей першого року життя [6]. Австралійські вчені повідомляють, що 2 % дітей ран- нього віку мають прояви алергії до БКМ [4]. Згідно з останніми дослідженнями японських учених, по- ширеність АБКМ становить 0,21 % у новонародже- них і 0,35 % у недоношених дітей, які народилися з вагою менше 1000 г [9]. Більшість авторів оцінюють поширеність алергії до БКМ у дітей раннього віку у 5–8 %, у дорослих — 1–2 % [10–12]. За даними аме- риканських авторів, серед 28 % дітей раннього віку з імовірними клінічними проявами харчової алергії провокаційна проба підтвердила діагноз АБКМ у 8 % [13]. Епідеміологічні дані щодо поширеності алергії до БМК, яка підтверджена провокаційною пробою, переважно базуються на таких 5 дослідженнях: 1. У Данії, 1749 дітей першого року життя — 2,2 % [14]. 2. У Фінляндії, 6209 дітей до 15-місячного віку — 1,9 % [15]. 3. У Норвегії, 193 недоношених дитини і 416 до- ношених дітей у віці до 6 міс. — 4,9 % [16]. 4. У Велико британії, 969 дітей першого року жит- тя — 2,16 % [17]. 5. У Нідерландах, 1158 дітей першого року жит- тя — 2,24 % [18]. Епідеміологічні дані щодо поширеності АБКМ в Україні вимагають уточнень і проведення відповід- них досліджень. За узагальненими даними, АБКМ клінічно про- являється шкірними симптомами у 5–90 %, гастро- інтестинальними симптомами — у 32–60 %, респі- раторними симптомами — у 19–30 %, анафілаксією у 0,8–9 % дітей [19]. Симптоматика варіюється від легкого до середнього та тяжкого ступеня. Аналіз етіологічного спектра харчової алергії ді- тей раннього віку свідчить, що БКМ належать до од- ного з трьох головних алергенів, але в усіх країнах, де проводилось дослідження, БКМ посідають за частотою друге рангове місце після алергенів яйця (DRAGMA, 2010). На третьому місці алергени ара- хісу (США, Швейцарія), пшениці (Германія, Япо- нія), риби (Іспанія) або кунжуту (Ізраїль). Але незважаючи на такі «невизначні» місця БКМ у рейтингу поширеності та структури алергії, проблема алергії до БКМ надзвичайна актуальна, і актуальність її обумовлена тим фактом, що в пев- ному віковому періоді розвитку людини (а саме в періоді грудного віку) молоко є тим унікальним продуктом харчування, який неможливо просто елімінувати, як ми елімінуємо причинно-значимий алерген при харчовій алергії іншого генезу або на початку лікування будь-якого іншого алергічного захворювання. Грудний період характеризується найвищими темпами фізичного та психомоторного розвитку. Такі інтенсивні пластичні процеси потребують від- повідного забезпечення енергією, харчовими ін- гредієнтами, біологічно активними речовинами, потреба в яких найбільша (в перерахунку на 1 кг ваги) порівняно з усіма іншими періодами розвитку дитини. Цей інтенсивний розвиток відбувається на тлі функціональної незрілості основних ферментатив- них систем шлунково-кишкового тракту та в умовах еволюційно сформованого виключно лактотрофно- го харчування. Елімінація молока з харчового раці- ону дитини грудного віку не проблема, але виникає інше питання: чим годувати дитину? Тільки молоко або молочні продукти містять усі необхідні речови- ни, і тільки молоко є фізіологічним продуктом для дитини перших місяців життя. З іншого боку, якщо не елімінувати причинно- значимий алерген, сенсибілізація буде зростати з імовірним формуванням тяжких форм алергічних захворювань. БКМ — це перший харчовий алер- ген для дітей на штучному вигодовуванні (та дуже частий — при природному вигодовуванні), з яким зустрічається дитина. З алергії до БКМ починаєть- ся «атопічний марш» з поступовим розширенням спектра сенсибілізації та зміною органа-мішені: атопічний дерматит (АД), бронхіальна астма (БА), алергічний риніт (АР). Від грамотного ведення хво- рого з першими проявами сенсибілізації залежить не тільки його фізичний розвиток протягом першо- го року життя, анатомо-фізіологічні властивості всіх органів та систем, але і сценарій атопічного маршу протягом усього життя з можливістю його модифі- кації та поліпшення прогнозу. Десятки років науковці працювали над вирі- шенням проблеми алергії до БКМ у дитини ран- нього віку. Свідченням цього є не тільки створен- ня нових продуктів — замінників молока на основі гідролізу білка, але й наявність міжнародних кон- сенсусів стосовно проблеми алергії до БКМ. Жод- ному алергену не було присвячено консенсусу. З іншого боку, створення консенсусів із вирішення проблеми, а не з нозологічних форм (традиційний підхід) свідчить про виняткове, глобальне значен- ня проблеми. Основні консенсуси, що створені на засадах доказової медицини і відображають досяг- нення у вирішенні існуючої проблеми, — австра- лійський Management of cow’s milk protein allergy in infants and young children: An expert panel perspective (2009), американський Guidelines for the Diagnosis and Management of Food Allergy in the United States: Report of the NIAID-Sponsored Expert Panel (2010), італійський EWGPAG. Cow’s milk protein allergy in children: a practical guide (2010), Всесвітньої алер- гологічної організації (World Allergy Organization (WAO)) Diagnosis and Rationale for Action against Cow’s Milk Allergy (DRACMA) Guidelines (2010). Важливо, що в Україні ця проблема також вивча- лась, обговорювалась та основні висновки щодо ве- 114 ¹ 4 (55) • 2014Çäîðîâüå ðåáåíêà, ISSN 2224-0551 Êë³í³÷íà ïåä³àòð³ÿ / Clinical Pediatrics дення хворих з алергією до БКМ відображені в наці- ональних клінічних «Рекомендаціях щодо ведення дітей із харчовою алергією до білка коров’ячого мо- лока», що були затверджені на І відкритому міжна- родному конгресі педіатрів-гастроентерологів і ну- триціологів України (Львів, 2012) [20]. Рекомендації світових та національних консен- сусів єдині: за наявності алергії до БКМ елімінація причинних алергенів обов’язкова, але оптимальною заміною у дітей перших 2 років життя можуть бути тільки суміші на основі екстенсивного гідролізу БКМ та амінокислотні. У більшості випадків сумі- ші, що містять молочні протеїни зі значним гідро- лізом, є ефективними в лікуванні захворювань з алергією до БКМ у патогенезі. Але в частини хворих ці суміші неефективні — це найбільш тяжко хворі пацієнти з безперервно рецидивним перебігом хво- роби, у яких розвиваються імунопатологічні реакції навіть на тлі застосування сумішей зі значним гідро- лізом протеїну. Для ведення цих пацієнтів у світі вже понад чверть століття рекомендують амінокислотні суміші. Довгий час вони були недоступні україн- ським дітям. Із серпня 2012 р. ситуація змінилась: в Україні була зареєстрована перша амінокислот- на суміш (АКС) для вигодовування дітей раннього віку — Nutrilon Аміно. Стосовно АКС, незважаючи на тривалий термін їх існування на ринку, залишаються невирішеними багато питань як наукового, так і практичного на- прямку. У науковому аспекті подальшого вивчення потребує ефективність суміші при тяжких формах АД, бо існують лише одиничні когортні досліджен- ня з цієї проблеми. У практичному аспекті важли- во надати лікарям — дитячим алергологам України власний досвід застосування суміші. Мета дослідження — підвищити ефективність те- рапії дітей грудного віку, хворих на АД з харчовою алергією до БКМ шляхом раціоналізації елімінацій- ної дієти. Завдання дослідження 1. Встановити переносимість та нутритивні якос- ті АКС у дітей грудного віку. 2. Вивчити ефективність АКС в лікуванні тяжких форм АД у дітей грудного віку з алергією до БКМ. 3. Вивчити ефективність АКС в лікуванні гастро- інтестинальних проявів харчової алергії до БКМ у дітей грудного віку. 4. Визначити місце АКС у сучасних вітчизняних протоколах лікування дітей з АД та ведення дітей з алергією до БКМ. Ìàòåð³àë òà ìåòîäè äîñë³äæåííÿ У багатоцентрове проспективне дослідження були включені 30 дітей із тяжким АД на штучному вигодовуванні віком від 29 днів до 11 міс. У 5 дітей (22 %) відзначалась відсутність ефекту від попе- редньої дієтотерапії з використанням продуктів зі значним гідролізом БКМ. Необхідною умовою за- лучення пацієнтів у дослідження була тяжкість АД за індексом EASI > 18 балів. Іншими критеріями включення були наявність клініко-анамнестичних даних про алергію дитини на БКМ, а також письмо- ва інформована згода обох батьків на участь дити- ни в дослідженні. Відповідно критерії виключення: наявність ускладнень АД (бактеріальні, грибкові інфекції шкіри, лімфаденіт тощо), вад розвитку, ін- ших хронічних захворювань (у тому числі первинно- го імунодефіциту, порушень метаболізму) або будь- якого гострого захворювання; використання під час дослідження будь-яких інших продуктів харчу- вання, крім АКС; потреба призначення системних глюкокортикостероїдів; а також нездатність або не- бажання батьків виконувати протокол дослідження. Дослідження закінчили 22 дитини. 8 дітей вибуло з дослідження через недотримання умов протоколу. Дослідження проводилось в 5 центрах України (Київ, Львів, Харків, Запоріжжя, Сімферополь). Упродовж дослідження всіх дітей годували спе- ціальною амінокислотною сумішшю Nutrilon Амі- но, що складається на 100 % з вільних амінокислот і є сухим продуктом швидкого приготування та при- значена для повноцінного дієтичного харчування дітей від народження. Суміш вироблено й упаковано на заводі Nutricia Liverpool/100 Wavertree Boulevard, Wavertree Technology Park, Liverpool L7 9PT (Велика Британія). Імпортер ТОВ з ІІ «Нутриція Україна». Уводили суміш до харчового раціону кожної ди- тини поступово, досягаючи 100 % добового об’єму протягом 3 днів. Після цього амінокислотну суміш призначали на 4 тижні в кількості, що відповідала віковим потребам дитини. Оцінку клінічної ефек- тивності лікувального харчування сумішшю АКС здійснювали на 7-му, 14-ту та 28-му добу після до- сягнення повного об’єму харчування згідно з попе- редньо визначеними оцінювальними критеріями. На 28-й день виконували провокаційну пробу су- мішшю Nutrilon Пепті, що містить значний (екстен- сивний) гідроліз сироваткового білка, оцінюючи ре- акції негайного типу (протягом 2 годин на прийомі у лікаря) та сповільненого типу (через 72 години — на 31-й день). Протягом дослідження здійснювали шість лікар- ських оглядів, які передбачали оцінку основних ма- соростових показників, тяжкості атопічного дерма- титу (за індексами EASI і SCORAD), ефективності дієтотерапії за 10-бальною шкалою (зі слів батьків і на думку лікаря), а також результатів провокаційної проби тощо. Ступінь вияву шкірних симптомів АД оцінювали в ділянці максимального ураження. Батьки оцінювали ефективність дієтотерапії (зникнення шлунково-кишкових симптомів, дина- міка тяжкості шкірних симптомів) за 10-бальною шкалою (0 — відсутність ефекту, 10 — відмінний ефект) 1 раз на тиждень. Лікар вносив результат батьківської оцінки у щоденник спостереження за дитиною, що заповнювався під час візиту. Лікарі та- кож паралельно оцінювали ефективність лікування дитини за аналогічною 10-бальною шкалою під час кожного візиту. 115www.mif-ua.com¹ 4 (55) • 2014 Êë³í³÷íà ïåä³àòð³ÿ / Clinical Pediatrics Зовнішню терапію тяжкого дерматиту здійсню- вали за допомогою топічних кортикостероїдних препаратів I–III класу активності відповідно до клі- нічних показань і вікових обмежень, а також із вико- ристанням зволожуючих засобів. Санували вогнища вторинної інфекції. За наявності тяжких загострень і локалізації ураження на шкірі тулуба і кінцівок лі- кування починали з топічних кортикостероїдних препаратів III класу, для обробки чутливих ділянок шкіри (шия, складки) — I класу. У випадку локалі- зації ураження на шкірі тулуба і кінцівок використо- вували топічні кортикостероїди I–II класу. Залучені в дослідження діти з тяжким АД не отримували три- валої системної терапії кортикостероїдами. Анти- гістамінні засоби застосовували за показаннями. Для характеристики ознаки за умови нормаль- ного розподілу даних використовували середнє значення і його стандартне відхилення (M ± SD); у випадку ненормального розподілу — медіану і зна- чення 25-го і 75-го центилів [25; 75]. Для порівнян- ня бальної оцінки ефективності дієтотерапії в дина- міці використовували непараметричний критерій Вілкоксона (двосторонній тест). Статистично зна- чущими вважали відмінності, якщо альфа-помилка була меншого за 5 % (р < 0,05). Для статистичного аналізу використовували статистичну програму Statistica 8 (StatSoft Inc., 2008; США). Îñíîâí³ ðåçóëüòàòè äîñë³äæåííÿ Відповідно до критеріїв залучення у досліджен- ня всі 22 дитини (13 хлопчиків, 9 дівчаток) народи- лися доношеними, з нормальними масоростовими показниками (середня маса тіла при народженні 3458,640 ± 464,064 г; довжина тіла — 52,14 ± 2,38 см). Оцінка стану усіх дітей за шкалою Апгар була біль- ше ніж 7 балів. Більшість із них (19–86 %) були при- кладені до грудей матері в першу годину життя. Більшість матерів дітей, залучених у досліджен- ня, мали вищу (13–59 %) або незакінчену вищу (3–14 %) освіту. Частки батьків відповідних катего- рій становили 55 і 5 %. Семеро батьків (32 %) мали середню професійну освіту. Більшість матерів (15– 68 %) на момент дослідження перебували в декрет- ній відпустці, 2 (9 %) навчались і 2 (9 %) працювали. Більшість батьків (19–86 %) працювали. Четверо дітей (18 %) народились від ускладнених вагітностей, перебіг пологів був обтяженим у 3 ви- падках (14 %), 5 дітей (23 %) народились за допомо- гою кесарева розтину. У 8 (36 %) матерів і 7 (32 %) батьків був обтяжений алергологічний анамнез, в однієї дитини обоє батьків мали обтяжений алерго- логічний анамнез. З них 4 (18 %) матері під час вагіт- ності дотримувались елімінаційної дієти. На груд- ному вигодовуванні діти перебували в середньому протягом 6 [3, 12] днів (табл. 1). Перші ознаки АД у вигляді змін на шкірі з’явились у середньому віці 4,5 тижня. Дебют АД найчастіше пов’язувався з початком штучного ви- годовування (11 випадків — 50 %) або споживан- ням матір’ю-годувальницею алергенних продуктів (9 випадків — 45 %). У 9 дітей (41 %) наявність алер- гічного захворювання була підтверджена результа- тами дослідження специфічного й загального IgЕ (табл. 1). У більшості випадків захворювання характе- ризувалося безперервно рецидивним перебігом, недостатньою ефективністю дієтотерапії й інших заходів. До включення у дослідження 5 (22) % ді- тей як дієтотерапію отримували суміш зі значним гідролізом білка, 10 (45 %) — гіпоалергенну суміш із частковим гідролізом білка, а 7 (33 %) — стандарт- ну суміш. У комплексному лікуванні четверо дітей (18 %) отримували зовнішню гормональну терапію препаратами ІІ класу, а 7 пацієнтів (32 %) — препа- ратами ІІІ класу активності. Протизапальну тера- пію препаратами інших груп здійснювали в 7 дітей (32 %). Базисне лікування зволожуючими середни- ками проводили всім дітям. Більшість дітей отриму- вали також антигістамінні і пробіотичні препарати (16 випадків — 73 %), 17 пацієнтів (77 %) лікувались сорбентами, 10 (45 %) — ферментами, 6 дітей (27 %) отримували гепатопротектори. Вік дітей на момент включення в дослідження й відповідно призначення амінокислотної суміші ста- новив 5,5 ± 2,3 міс. Середній показник тяжкості АД, оцінений за шкалою EASI, у цей момент дорівнював 34,49 ± 13,59 бала. Призначення АКС загалом добре переносилось пацієнтами, однак спричинило блювоту в однієї ди- тини (5 %), супроводжувалось появою симптомів ді- ареї у 5 (23 %), тенденцією до запору — у 8 (36 %), до- мішками слизу у випорожненнях — у 4 дітей (18 %). Водночас на тлі дієтотерапії майже у всіх дітей відзначалась позитивна динаміка збільшення маси й довжини тіла (рис. 1). Лише у 3 пацієнтів із дуже тяжкими формами АД упродовж місяця лікування Таблиця 1. Характеристика дітей, залучених у дослідження Параметр Показник Хлопчики/дівчатка 13/9 Маса тіла при народженні, грами 3458,640 ± 464,064* Довжина тіла при народженні, см 52,14 ± 2,38 Тривалість грудного вигодовування, дні 6 [3, 12]** Вік дітей на момент початку захворювання, тижні 4,5 [4,0; 9,0] Вік дітей на момент початку дослідження, місяці 5 [3; 9] Позитивний результат алерготесту 9 (41)*** Примітки: * — тут і далі зазначено середнє ± стандартне відхилення; ** — тут і далі зазначено медіану, у дужках — 25-й і 75-й центилі; *** — кількість випадків, у дужках — відсотки. 116 ¹ 4 (55) • 2014Çäîðîâüå ðåáåíêà, ISSN 2224-0551 Êë³í³÷íà ïåä³àòð³ÿ / Clinical Pediatrics маса тіла збільшилась лише на 50–150 г, а у двох ін- ших довжина тіла зросла на 0,4 см і 0,5 см. Загальні ж середні показники збільшення маси і довжини тіла у групі дітей, які перебували під спостереженням, ста- новили відповідно 500 [300; 700] г і 1,0 [1,0; 3,0] см. На момент закінчення дослідження жодна ди- тина не мала дефіциту маси тіла або затримки рос- ту для віку з урахуванням відповідних Z-індексів. Водночас на відміну від Z-індексів для маси тіла, які не змінились або збільшились у всіх, за винятком 1 дитини (рис. 2), Z-індекси для довжини тіла у 9 ді- тей (41 %) зменшились (рис. 3), хоча їх величини і не вийшли за нормальні межі. Не було встановлено вірогідної кореляції між тяжкістю АД у будь-який момент спостереження за підсумками оцінювання за шкалами EASI/SCORAD і динамікою маси і до- вжини тіла упродовж дослідження. Динаміка індексів EASІ і SCORAD на тлі ліку- вального харчування АКС наведена на рис. 4. Уже через тиждень після призначення АКС у повному добовому об’ємі спостерігалось віро- гідне зниження індексів EASІ (від 32,16 ± 12,6 бала до 14,98 ± 9,92 бала; p = 0,000001) і SCORAD (від 71,23 ± 11,43 бала до 47,086 ± 16,760 бала; р < 0,000001). На момент закінчення 28-денного курсу лікування відповідні показники зменшились до 1,46 ± 1,31 бала і 14,18 ± 6,17 бала (рис. 5, 6). Окрім ознак ураження шкіри, на початку дослі- дження у 6 (27 %) дітей були симптоми діареї без підвищення температури тіла, у 5 (23 %) — блювота, у 7 (32 %) — запори й у 8 (36 %) — кишкові кольки. У середньому діти мали за добу випорожнення 2 рази (2 [1; 3]). Принаймні одне із зазначених порушень мали 9 дітей (41 %), а 2 або 3 порушення — по 3 ди- Рисунок 1. Динаміка показників маси і довжини тіла у дітей під час дослідження 6000 6500 7000 7500 8000 8500 0-й 7-й 14-й 28-й Дні дослідження Маса, грами 65 66 67 68 69 70 Довжина, см Маса Довжина Рисунок 2. Порівняльні Z-індекси маси тіла відповідно до віку на початку і в кінці дослідження –2,0 –1,5 –1,0 –0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Пацієнти Z- індекс Початок дослідження Кінець дослідження Рисунок 3. Порівняльні Z-індекси довжини тіла відповідно до віку на початку і в кінці дослідження –3,0 –2,0 –1,0 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Пацієнти Z-індекс Початок дослідження Кінець дослідження Рисунок 4. Динаміка бальної оцінки тяжкості АД за шкалами EASI та SCORAD 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 –3-й 0-й 7-й 14-й 28-й Дні дослідження Бали EASI SCORAD 117www.mif-ua.com¹ 4 (55) • 2014 Êë³í³÷íà ïåä³àòð³ÿ / Clinical Pediatrics тини (14 %). Семеро пацієнтів (32 %) не мали шлун- ково-кишкових розладів. Після 28 днів призначення АКС у повному добо- вому об’ємі лише в однієї дитини (5 %) зберігались періодичні блювання (не частіше 2 разів за останній тиждень) і ще у трьох дітей (14 %) продовжували ви- являтись ознаки запору. 18 пацієнтів (82 %) не мали шлунково-кишкових розладів. За підсумками кореляційного аналізу початко- ва тяжкість АД, визначена в момент досягнення повного добового об’єму харчування АКС за шка- лами EASI та SCORAD, вірогідно не асоціювалась із виявом і тяжкістю шлунково-кишкових симпто- мів. Однак тяжкість АД, визначена за шкалою EASI після 7 днів дієтотерапії, була вірогідно пов’язаною з наявністю й тяжкістю діареї (R = 0,36; p < 0,05) і блювоти (R = 0,48; p < 0,05), а також із батьківськи- ми (R = –0,77; p < 0,05) й лікарськими (R = –0,61; p < 0,05) оцінками ефективності лікування в цей мо- мент. Тяжкість АД, визначена за шкалою SCORAD під час цього ж візиту, вірогідно корелювала з наяв- ністю й тяжкістю запорів (R = 0,43; p < 0,05), блюво- ти (R = 0,48; p < 0,05), а також із батьківською оцін- кою ефективності лікування (R = –0,46; p < 0,05). У дітей із більш тяжким АД після 7 днів дієтотерапії з вірогідно більшою ймовірністю на 28-й день дослі- дження зберігалась блювота (R = 0,36; p < 0,05), рід- ше траплялись запори (R = –0,41; p < 0,05) і більш позитивно оцінювалась медичними працівниками ефективність лікування (R = 0,45; p < 0,05). Загальну ефективність дієтотерапії оцінювали батьки і лікарі, використовуючи просту 10-бальну шкалу. На тлі дієтотерапії обидві групи респонден- тів майже однаково відзначали у дітей явну позитив- ну динаміку шкірних і шлунково-кишкових симп- томів (рис. 7). Після закінчення курсу дієтотерапії у трьох дітей (14 %) відзначались негайна або сповільнена реакції на провокаційну пробу із сумішшю зі значним гідролі- зом сироваткового білка протягом 72 год після прийо- му останньої, що вимагало призначення суміші АКС. Отримані нами дані узгоджуються з результата- ми, які були отримані в інших клінічних досліджен- нях. Так, у роботі Л.Ф. Казначеєва із співавт. (2013) відзначена висока ефективність суміші на основі амінокислот в терапії АД, викликаного алергією до БКМ. На підставі спостереження за 24 дітьми з тяж- кою малюковою формою АД поліпшення у вигляді зниження величини індексу SCORAD і зникнення гастроінтестинальної симптоматики досягнуто у всіх пацієнтів (100 %) протягом 4–14 днів [21]. Рисунок 5. Динаміка тяжкості АД за індексом EASI Середнє Бали Дні дослідження SE SD 0 –3-й 0-й 7-й 14-й 28-й 10 20 30 40 50 Рисунок 6. Динаміка тяжкості АД за індексом SCORAD 0 0-й 7-й 14-й 28-й 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Середнє SE SD Бали Дні дослідження Рисунок 7. Динаміка бальної оцінки клінічної ефективності дієтотерапії батьками (р < 0,001) і лікарями (р < 0,01) 7-й 14-й 28-й 5 5 9 9 3 5 7 9 Бали Дні дослідженняБатьки Лікарі 118 ¹ 4 (55) • 2014Çäîðîâüå ðåáåíêà, ISSN 2224-0551 Êë³í³÷íà ïåä³àòð³ÿ / Clinical Pediatrics У роботі А.Н. Пампури та співавт. (2013) була проведена оцінка ефективності амінокислотної суміші в комплексній терапії тяжкого атопічного дерматиту. У багатоцентрове проспективне дослі- дження було включено 99 хворих дітей віком від 3 до 11 міс. (SCORAD > 40 балів). За даними дослі- дження, призначення амінокислотної суміші про- тягом 4 тижнів ефективно зменшує як ізольовані шкірні (у 98 % дітей), так і поєднані шкірно-га- строінтестинальні прояви харчової алергії (у 87 % дітей) [22]. У Європейських країнах протягом останніх 25 років накопичений певний досвід застосування амі- нокислотних сумішей у дієтотерапії дітей раннього віку з алергічними захворюваннями, у тому числі з гастроінтестинальними проявами харчової алергії, непереносимістю молочних сумішей з глибоким гідролізом білка. Позитивний ефект стверджується в роботах J. Vanderhoof et al. (1997), D. Hill et al. (1999, 2000), D. Estep, A. Kulczycki (2000), B. Niggemann et al. (2001) та інших [23–27]. Отримані нами результати та результати інших клінічних досліджень дозволяють рекомендувати включення амінокислотних сумішей у дієтотерапію тяжких форм харчової алергії, у тому числі атопіч- ного дерматиту та гастроінтестинальних розладів у дітей першого року життя в Україні. Âèñíîâîê Проведене дослідження стало першим в Україні дослідженням ефективності амінокислотної суміші у дітей із тяжким АД та алергією до БКМ. Отрима- ні результати дозволяють оптимізувати підходи до комплексного лікування цього небезпечного захво- рювання в дітей першого року життя на тлі зростаю- чої неефективності традиційно доступної дієтотера- пії сумішами зі значним гідролізом білка. Для дітей із тяжким перебігом АД (оцінка за шкалою EASI > 18 балів) характерне ураження кіль- кох органів і систем: в 68 % випадків шкірні симпто- ми поєднуються з ураженням шлунково-кишкового тракту у вигляді зміни частоти випорожнень (запо- ри, діарея), появи патологічних домішок у випо- рожненнях (слиз, кров), блювоти тощо. На тлі застосування амінокислотної суміші Nutrilon Аміно, що містить 100 % вільних аміно- кислот, виявляється вірогідне зменшення тяжкості не лише ізольованих шкірних (98 %), а і поєдна- них шкірно-шлунково-кишкових проявів харчової алергії (82 %). Амінокислотна суміш Nutrilon Аміно добре пе- реноситься дітьми з тяжким АД і може за потреби використовуватися як суміш для повного годування малюків із тяжкою формою алергії до БКМ. Таким чином, амінокислотні суміші мають за- стосовуватися при лікуванні тяжких форм АД у ді- тей з алергією до БКМ. Тривалість дієтотерапії по- винна становити не менше 4 тижнів. Батьками та лікарями ефективність дієтотерапії амінокислотної сумішшю в немовлят з АД оцінена як висока. Ñïèñîê ë³òåðàòóðè 1. Недельська С.М. Раціональне харчування в профілактиці та лікуванні алергії на їжу у дітей / С.М. Недельська, О.П. Па- хольчук, Т.Г. Бессікало // Современная педиатрия. — 2012. — № 6. — С. 113-114. 2. Няньковский С.Л., Кліменко В.А., Івахненко О.С. Харчова алергія на білок коров’ячого молока у дітей раннього віку з позиції лі- каря-педіатра // Здоровье ребенка. — 2012. — № 6 (41). — С. 159-166. 3. Hill D.J., Firer M.A., Shelton M.J., Hosking C.S. Manifesta- tions of milk allergy in infancy: clinical and immunologic findings // J. Pediatr. — 1986. — Vol. 109. — Р. 270-276. 4. Allen K. Management of cow’s milk protein allergy in infants and young children: an expert panel perspective / Allen K., Davidson G., Day A., Hill D., Kemp A., Peake J., Prescott S., Shugg A., Sinn J., He- ine R. // J. Paediatr. Child. Health. — 2009. — Vol. 45. — P. 481-486. 5. Boyce J. Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States: report of the NIAID-sponsored expert pan- el / Boyce J., Assa’ad A., Burks A., Jones S., Sampson H., Wood R., Plaut M., Cooper S., Fenton M., Arshad S., Bahna S., Beck L., Byrd- Bredbenner C., Camargo C., Eichenfield L., Furuta G., Hanifin J., Jones C., Kraft M., Levy B., Lieberman P., Luccioli S., McCall K., Schneider L., Simon R., Simons F., Teach S., Yawn B., Schwa- ninger J. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2010. — Vol. 126. — S1-58. 6. Caffarelli C. EWGPAG. Cow’s milk protein allergy in children: a practical guide / Caffarelli C., Baldi F., Bendandi B., Calzone L., Mara- ni M., Pasquinelli P. // Ital. J. Pediatr. — 2010. — Vol. 15. — P. 36-45. 7. Wood R.A. The natural history of food allergy // Pediatrics. — 2003. — Vol. 111. — P. 1631-1637. 8. Host A. Clinical course of cow’s milk protein allergy/intolerance and atopic diseases in childhood / Host A., Halken S., Jacobsen H.P., Christensen A.E., Herskind A.M., Plesner K. // Pediatr. Allergy Im- munol. — 2002. — Vol. 13. — P. 23-28. 9. Miyazawa T., Itahashi K., Imai T. Management of neonatal cow’s milk allergy in high-risk neonates // Pediatr. Int. — 2009. — Vol. 51. — P. 544-547. 10. Brugman E. / Brugman E., Meulmeester J.F., Speevan der W.A., Beuker R.J., Radder J.J., Verloove-Vanhorick S.P. Preva- lence of self-reported food hypersensitivity among school children in The Netherlands // Eur. J. Clin. Nutr. — 1998. — Vol. 52. — P. 577-581. 11. Eggesbo M., Botten G., Halvorsen R., Magnus P. The preva- lence of allergy to egg: a population-based study in young children // Allergy. — 2001. — Vol. 56. — P. 403-411. 12. Halmerbauer G. Study on the Prevention of Allergy in Chil- dren in Europe (SPACE): Allergic sensitization in children at 1 year of age in a controlled trial of allergen avoidance from birth / Hal- merbauer G., Gartner C., Schierl M., Arshad H., Dean T. // Pediatr. Allergy Immunol. — 2002. — Vol. 13. — P. 47-54. 13. Bock S.A. Prospective appraisal of complaints of adverse reac- tions to foods in children during the first three years of life // Pediat- rics. — 1987. — Vol. 79. — P. 683-688. 14. Höst A. Clinical course of cow’s milk protein allergy/intoler- ance and atopic diseases in childhood / Höst A., Halken S., Jacobsen H.P., Christensen A.E., Herskind A.M., Plesner K. // Pediatr. Allergy Immunol. — 2002. — Vol. 13(Suppl. 15). — P. 23-28. 15. Saarinen K. Supplementary feeding in maternity hospitals and the risk of cow’s milk allergy: a prospective study of 6209 infants / Saa- rinen K., Juntunen-Backman K, Järvenpää A., Kuitunen P., Lope L., Renlund M., Siivola M., Savilahti E. // J. Allergy Clin. Immunol. — 1999. — Vol. 104. — P. 457-461. 16. Kvenshagen B, Halvorsen R, Jacobsen M. Adverse reactions to milk i infants // Acta Paediatr. — 2008. — 97. — 196-200. 17. Venter C., Pereira B., Grundy J., Clayton C.B., Roberts G., Higgins B., Dean T. Incidence of parentally reported and clinically di- agnosed food hypersensitivity in the first year of life // J. Allergy Clin. Immunol. — 2006. — Vol. 117. — P. 1118-1124. 18. Schrander J., Van Den Bogart J. Cow’s milk protein intol- erance i infants under 1 year of age: a prospective epidemiological study // Eur. J. Pediatr. — 1993. — Vol. 152. — P. 640-644. 19. Fiocchi A. World Allergy Organization (WAO) Special Com- mittee on Food Allergy. World Allergy Organization (WAO) Diagno- sis and Rationale for Action against Cow’s Milk Allergy (DRACMA) Guidelines / Fiocchi A., Brozek J., Schünemann H., Bahna S.L., von Berg A., Beyer K., Bozzola M., Bradsher J., Compalati E., 119www.mif-ua.com¹ 4 (55) • 2014 Êë³í³÷íà ïåä³àòð³ÿ / Clinical Pediatrics Ebisawa M., Guzmán M.A., Li H., Heine R.G., Keith P., Lack G., Landi M., Martelli A., Rancé F., Sampson H., Stein A., Terrac- ciano L., Vieths S. // Pediatr. Allergy. Immunol. — 2010. — Vol. 21, Suppl. 21. — P. 1-125. 20. Шадрін О.Г. Рекомендації щодо ведення дітей із харчо- вою алергією до білка коров’ячого молока / Шадрін О.Г., Нянь- ковський С.Л., Уманець Т.Р., Клименко В.А., Добрянський Д.О., Івахненко О.С., Яцула М.С., Гайдучик Г.А. // Дитячий лікар. — 2012. — № 7. — С. 27-42. 21. Казначеева Л.Ф., Ишкова Н.С., Казначеев К.С., Дубро- вина Л.Н., Геращенко Н.В. Опыт применения смесей на основе аминокислот у детей с пищевой аллергией // Педиатрия. — 2013. — Том 92, № 4. — С. 92-96. 22. Пампура А.Н. Эффективность аминокислотной сме- си при тяжелом атопическом дерматите у детей первого года жизни: результаты открытого многоцентрового проспектив- ного исследования / Пампура А.Н., Лаврова Т.Е., Тренева М.С., Таран Н.Н., Филатова Т.А. // Российский вестник перинатоло- гии и педиатрии. — 2013. — № 1. — С. 93-100. 23. Vanderhoof J.A., Murray N.D., Kaufman S.S. et al. Intol- erance to protein hydrolysate infant formulas: an under recognized cause of gastrointestinal symptoms in infants // J. Pediatr. — 1997. — Vol. 131. — P. 741-744. 24. Hill D., Heine R., Cameron D. et al. The natural history of intolerance to soy and extensively hydrolyzed formula in infants with multiple food protein intolerance // J. Pediatr. — 1999. — Vol. 135. — P. 118-121. 25. Estep D., Kulczycki A. Treatment of infant colic with amino acid-based infant formula: a preliminary study // Acta Paediatr. — 2000. — Vol. 89. — P. 22-27. 26. Hill D., Heine R., Cameron D. et al. Role of food protein intol- erance in infants with persistent distress attributed to reflux esophagi- tis // J. Pediatr. — 2000. — Vol. 136. — P. 641-647. 27. Niggemann B., Binder C., Dupont C. et al. Prospective, con- trolled, multi-center study on the effect of an amino-acid-based for- mula in infants with cow’s milk allergy/intolerance and atopic derma- titis // Pediatr. Allergy Immunol. — 2001. — Vol. 12. — P. 78-82. Отримано 12.06.14 Íÿíüêîâñêèé Ñ.Ë.1, Øàäðèí Î.Ã.2, Êëèìåíêî Â.À.3, Äîáðÿíñêèé Ä.Î.1, ßöóëà Ì.Ñ.1, Èâàõíåíêî Î.Ñ.1, Íåäåëüñêàÿ Ñ.Ì.4, Êîáåö Ò.Â.5, Àùåóëîâ Î.Ì.3, Ãàéäó÷èê Ã.À.2, Ïàõîëü÷óê Î.Ï.4, Ãîñòèùåâà Î.Â.5 1Ëüâîâñêèé íàöèîíàëüíûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èì. Äàíèëà Ãàëèöêîãî 2ÃÓ «Èíñòèòóò ïåäèàòðèè, àêóøåðñòâà è ãèíåêîëîãèè ÀÌÍ Óêðàèíû», ã. Êèåâ 3Õàðüêîâñêèé íàöèîíàëüíûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò 4Çàïîðîæñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò 5Êðûìñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èì. Ñ.È. Ãåîðãèåâñêîãî, ã. Ñèìôåðîïîëü ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ÌÍÎÃÎÖÅÍÒÐÎÂÎÃÎ ÏÐÎÑÏÅÊÒÈÂÍÎÃÎ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß ÝÔÔÅÊÒÈÂÍÎÑÒÈ ÀÌÈÍÎÊÈÑËÎÒÍÎÉ ÑÌÅÑÈ Ó ÄÅÒÅÉ ÃÐÓÄÍÎÃÎ ÂÎÇÐÀÑÒÀ Ñ ÒßÆÅËÛÌ ÀÒÎÏÈ×ÅÑÊÈÌ ÄÅÐÌÀÒÈÒÎÌ È ÀËËÅÐÃÈÅÉ Ê ÁÅËÊÀÌ ÊÎÐÎÂÜÅÃÎ ÌÎËÎÊÀ Резюме. В статье приведены основные результаты много- центрового проспективного исследования эффективности в диетотерапии аминокислотной смеси у детей грудного воз- раста с тяжелым атопическим дерматитом (АД) и аллергией к белкам коровьего молока (БКМ), которое проводилось в 5 центрах Украины. Под наблюдением находились 30 детей с тяжелым атопическим дерматитом (EASI > 18) в возрасте от 29 дней до 11 мес. Закончили исследование 22 пациента. Лечеб- ное питание проводилось аминокислотной смесью, которая содержит 100 % свободных аминокислот, в течение 4 недель. Оценку клинической эффективности диетотерапии АД и ал- лергии на БКМ аминокислотной смесью осуществляли на 7, 14 и 28-е сутки после достижения полного объема питания. На 28-й день выполняли провокационную пробу смесью со зна- чительным гидролизом сывороточного белка, оценивая реак- ции немедленного и замедленного типа. Для детей с тяжелым течением АД (оценка по шкале EASI > 18 баллов) было характерным поражение несколь- ких органов и систем: в 68 % случаев кожные симптомы со- четались с поражением желудочно-кишечного тракта в виде изменения частоты стула (запоры, диарея), появления пато- логических примесей в испражнениях (слизь, кровь), рвоты и т.д. На фоне применения аминокислотной смеси отмечено достоверное уменьшение тяжести не только изолированных кожных (98 %), а и сочетанных кожно-желудочно-кишечных проявлений пищевой аллергии (82 %). Аминокислотная смесь хорошо переносится детьми с тяже- лым АД и может при необходимости использоваться как ле- чебная смесь для полного кормления детей с тяжелой формой аллергии к БКМ. Продолжительность диетотерапии должна составлять не менее 4 недель. Родителями и врачами эффек- тивность диетотерапии аминокислотной смесью у новорож- денных с АД оценена как высокая. Ключевые слова: дети, пищевая аллергия, аминокислотная смесь, атопический дерматит, диетотерапия. Nyankovskyy S.L.1, Shadrin O.G.2, Klimenko V.A.3, Dobryanskyy D.O.1, Iatsula M.S.1, Ivakhnenko O.S.1, Nedelska S.M.4, Kobets T.V.5, Ashcheulov O.M.3, Haiduchyk H.A.2, Paholchuk O.P.4, Hostishcheva O.V.5 1Danylo Halytsky Lviv National Medical University 2State Institution «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kyiv 3Kharkiv National Medical University 4Zaporizhzhia State Medical University 5Crimea State Medical University THE RESULTS OF PROSPECTIVE MULTICENTER STUDY OF THE EFFECTIVENESS OF AMINO ACID FORMULA IN INFANTS WITH SEVERE ATOPIC DERMATITIS AND ALLERGY TO COW’S MILK PROTEINS Summary. The article presents the main results of prospective multicenter study of effectiveness of using amino acid formula in diet therapy for the infants with severe atopic dermatitis (AD) and allergy to cow's milk protein (CMP). The study was conducted in 5 centers of Ukraine and included 30 infants with severe atopic dermatitis (EASI score > 18) aged from 29 days to 11 months. 22 patients completed the study. Diet therapy considered administra- tion of amino acid formula containing 100 % free amino acids, for 4 weeks. Evaluation of clinical effectiveness of AD and allergy to CMP diet therapy with amino acid formula was carried out on the 7th, 14th and 28th day after reaching the full daily volume of the for- mula. Provocative test was performed on the 28th day with exten- sively hydrolyzed whey protein formula followed with evaluation of immediate and late reactions. Infants with severe AD (EASI score > 18) were characterized by impairment of several organs and systems: in 68 % of cases skin symptoms were associated with the gastrointestinal signs like change in stool frequency (constipation, diarrhea), appearance of pathological admixtures in feces (mucus, blood), vomiting, and others. With administration of amino acid formula significant de- crease in severity of skin (98 %) and gastro-intestinal manifestations of food allergy (82 %) were seen. Amino acid formula was well tolerated by children with severe AD and, if needed, it might be used as a therapeutic formula for an exclusive feeding of infants with severe allergies to CMP. Duration of the diet therapy should not be less than 4 weeks. High effective- ness of this formula in infants with AD was proved by parents and doctors. Key words: infants, food allergy, amino acid formula, atopic der- matitis, diet therapy. << /ASCII85EncodePages false /AllowTransparency false /AutoPositionEPSFiles true /AutoRotatePages /None /Binding /Left /CalGrayProfile (Gray Gamma 2.2) /CalRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CalCMYKProfile (U.S. Web Coated \050SWOP\051 v2) /sRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CannotEmbedFontPolicy /Warning /CompatibilityLevel 1.3 /CompressObjects /Tags /CompressPages true /ConvertImagesToIndexed true /PassThroughJPEGImages true /CreateJobTicket true /DefaultRenderingIntent /Default /DetectBlends true /DetectCurves 0.1000 /ColorConversionStrategy /LeaveColorUnchanged /DoThumbnails false /EmbedAllFonts true /EmbedOpenType false /ParseICCProfilesInComments true /EmbedJobOptions true /DSCReportingLevel 0 /EmitDSCWarnings false /EndPage -1 /ImageMemory 1048576 /LockDistillerParams false /MaxSubsetPct 100 /Optimize false /OPM 1 /ParseDSCComments true /ParseDSCCommentsForDocInfo true /PreserveCopyPage true /PreserveDICMYKValues true /PreserveEPSInfo true /PreserveFlatness true /PreserveHalftoneInfo false /PreserveOPIComments true /PreserveOverprintSettings true /StartPage 1 /SubsetFonts false /TransferFunctionInfo /Preserve /UCRandBGInfo /Remove /UsePrologue true /ColorSettingsFile (Color Management Off) /AlwaysEmbed [ true /Peterburg /Times-Bold /Times-BoldItalic /TimesET-Bold /Times-Italic /TimesNewRomanPS /TimesNewRomanPS-Bold /TimesNewRomanPS-BoldItalic /TimesNewRomanPS-Italic /Times-Roman ] /NeverEmbed [ true ] /AntiAliasColorImages false /CropColorImages true /ColorImageMinResolution 150 /ColorImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleColorImages true /ColorImageDownsampleType /Bicubic /ColorImageResolution 100 /ColorImageDepth -1 /ColorImageMinDownsampleDepth 1 /ColorImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeColorImages true /ColorImageFilter /DCTEncode /AutoFilterColorImages false /ColorImageAutoFilterStrategy /JPEG /ColorACSImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /ColorImageDict << /QFactor 0.76 /HSamples [2 1 1 2] /VSamples [2 1 1 2] >> /JPEG2000ColorACSImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 15 >> /JPEG2000ColorImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 15 >> /AntiAliasGrayImages false /CropGrayImages true /GrayImageMinResolution 150 /GrayImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleGrayImages true /GrayImageDownsampleType /Bicubic /GrayImageResolution 100 /GrayImageDepth -1 /GrayImageMinDownsampleDepth 2 /GrayImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeGrayImages true /GrayImageFilter /DCTEncode /AutoFilterGrayImages false /GrayImageAutoFilterStrategy /JPEG /GrayACSImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /GrayImageDict << /QFactor 0.76 /HSamples [2 1 1 2] /VSamples [2 1 1 2] >> /JPEG2000GrayACSImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 15 >> /JPEG2000GrayImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 15 >> /AntiAliasMonoImages false /CropMonoImages true /MonoImageMinResolution 1200 /MonoImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleMonoImages true /MonoImageDownsampleType /Bicubic /MonoImageResolution 150 /MonoImageDepth -1 /MonoImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeMonoImages true /MonoImageFilter /FlateEncode /MonoImageDict << /K -1 >> /AllowPSXObjects false /CheckCompliance [ /None ] /PDFX1aCheck false /PDFX3Check false /PDFXCompliantPDFOnly false /PDFXNoTrimBoxError true /PDFXTrimBoxToMediaBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXSetBleedBoxToMediaBox true /PDFXBleedBoxToTrimBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXOutputIntentProfile (None) /PDFXOutputConditionIdentifier () /PDFXOutputCondition () /PDFXRegistryName (http://www.color.org) /PDFXTrapped /False /CreateJDFFile false /Description << /JPN /DEU /FRA /PTB /DAN /NLD /ESP /SUO /ITA /NOR /SVE /ENU (Use these settings to create PDF documents suitable for reliable viewing and printing of business documents. The PDF documents can be opened with Acrobat and Reader 5.0 and later.) >> >> setdistillerparams << /HWResolution [1200 1200] /PageSize [612.000 792.000] >> setpagedevice