2 МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису ТЕСЛЕНКО МИКОЛА МИКОЛАЙОВИЧ УДК: 616.37-002-036.12-006.6-089-06-037-084 (043.3) ДИСЕРТАЦІЯ ПРОГНОЗУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКА УСКЛАДНЕНЬ ПРИ ХІРУРГІЧНОМУ ЛІКУВАННІ ХРОНІЧНОГО ПАНКРЕАТИТУ ТА РАКУ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ З ПЕРЕВАЖНИМ УРАЖЕННЯМ ЇЇ ГОЛІВКИ 14.01.03. – хірургія 222 – Медицина Подається на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук Дисертація містить результати власних досліджень. Використання ідей, результатів і текстів інших авторів мають посилання на відповідне джерело _____Тесленко М.М. Науковий керівник: завідувачкафедри хірургії №2 ХНМУ, лауреатДержавної премії України вгалузі науки і техніки, д.мед.н., професор, Криворучко Ігор Андрійович Харків – 2017 АНОТАЦІЯ Тесленко М.М. Прогнозування і профілактика ускладнень при хірургічному лікуванні хронічного панкреатиту та раку підшлункової залози з переважним ураженням її голівки. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.03 «Хірургія» (222 – Медицина). – Харківський національний медичний університет, Харків, 2017. Хірургічне лікування хронічних проліферативних і злоякісних захворювань панкратодуоденальної ділянки є найбільш складною проблемою абдомінальної хірургії, що підтверджується низькою резектабельністю, високим операційним ризиком і незадовільними віддаленими результатами. Сьогодні, незважаючи на підвищений інтерес дослідників до проблеми хірургічного лікування хворих на хронічний панкреатит та рак підшлункової залози з переважним ураженням голівки, залишаються недостатньо вивченими питання патогенезу, а саме - ролі порушень функції ендотелію в розвитку ускладнень унаслідок структурно-метаболічних порушень в органах. У зв’язку з цим виникає потреба подальшого уточнення вибір методів диференційної діагностики хронічного панкреатиту та раку підшлункової залози з переважним ураженням голівки, розробка математичних моделей прогнозу та встановлення несприятливих факторі ризику, інформативності і внеску кожного з них у розвитку післяопераційних ускладнень і летальності при операціях на підшлунковій залозі. Також потребують уточнення питання вибору лікувальної тактики і способу хірургічного лікування хворих залежно від важкості патологічного процесу та наявності ускладнень. В роботі на підставі проведеного аналізу результатів хірургічного лікування 156 хворих у віці від 32 до 88 років, які перенесли оперативні втручання у зв'язку з ускладненим перебігом хронічного панкреатиту з переважним ураженням голівки підшлункової залози та раку голівки підшлункової залози розроблено науково-теоретичні положення, які в своїй сукупності дозволили теоретично узагальнити і визначити нові шляхи вирішення актуальної проблеми хірургічного лікування хворих на хронічний панкреатит та рак підшлункової залози з переважним ураженням її голівки. Уточнено наукові дані про активацію вільнорадикальних процесів і системи антирадикального захисту в умовах розвитку хронічного панкреатиту, що перебігають на тлі значного напруження адаптаційних і захисно-пристосувальних механізмів, а результати динаміки кооперативної взаємодії оксидантно-антиоксидантних процесів у хворих на рак підшлункової залози указують на активацію вільнорадикальних процесів і пригнічення антиоксидантної системи (р0,05), які формують розвиток мембранної патології. Доведено, що розвиток неспроможності функціональних систем організму при хронічному панкреатиту і раку підшлункової залози поєднані з розвитком ендотеліальної дисфункції, що корелює із ступенем тяжкості перебігу патологічного процесу (р0,01). При цьому рак підшлункової залози супроводжується значним підвищенням рівня білкових молекул із втраченою біологічною активністю, яка виникає під впливом зростання активних кисневих радикалів та маркера ушкодження ендотелію VEGF на 332,7% і 593,1% відповідно без та з МЖ (р0,001). Встановлено, що рівень VEGF крові у першу чергу дискримінує хворих за критерієм підшлункова залозахронічний панкреатитрак підшлункової залози: поріг за VEGF у середньому 346 пг/мл дозволяє попередньо розподіляти групи хворих на хронічний панкреатит та рак підшлункової залози (AUC=0,764); поріг у середньому 248 пг/мл при порівнянні групи хворих на рак підшлункової залози і умовно-здорових людей (AUC=0,943); поріг у середньому становить 155 пг/мл при порівнянні груп хворих на ХП і умовно-здорових людей (AUC=0,866). Відмінності щодо наявності механічної жовтяниці у хворих визначаються за допомогою S-нітрозотіолу, рівень якого відповідно на 150% та 134,2% вище у хворих на хронічний панкреатит і рак підшлункової залози та механічну жовтяницю (р0,001). Встановлено прогностично несприятливий взаємозв'язок між прогресуванням фіброзного процесу у підшлунковій залозі та морфологічних змін ендотелію з розвитком його синтетичної гіпофункції та порушеннями проліферативної активності, важкими дисциркуляторними та деструктивними змінам в тканині з формуванням гіперпластичних змін епітелію протоки за типом внутрішньопротокової неоплазії переважно третього ступеня (PanIN-3), що можна розглядати як фон для розвитку протокової аденокарциноми. Визначені фактори ризику виникнення післяопераційних ускладнень, науково доведено внесок кожного з них і визначена їх інформативність у розвиток несприятливих наслідків, а найбільшою інформативністю (41,4 за формулою Кульбака) володіє рівень загального білірубіну крові до операції понад 150 мкмоль/л з питомим внеском 54%.Проведено порівняльний аналіз результатів комплексного лікування хворих на ускладнені форми хронічного панкреатиту та рак підшлункової залози із переважним ураженням голівки залози, вперше розроблені нові математичні моделі диференціальної діагностики та прогнозування перебігу патологічного стану з розробкою нових хірургічних методик, що дозволяє індивідуалізувати методи профілактики та домогтися зниження числа ускладнень і летальності після операцій. Використання розробленої математичної моделі диференціальної діагностики при об'ємних утвореннях голівки підшлункової залози дозволяє використовувати раціональну програму комплексної діагностики та хірургічну тактики у хворих на хронічний панкреатит та рак підшлункової залози із переважним ураженням голівки, що сприяло покращенню результатів хірургічного лікування, зменшенню частоти ускладнень та рівня летальності (Патент України № 92112 від 25.07.2014). Впровадження в лікувальну практику розроблених 2-х способів формування панкреатодігестівного анастомозу дозволило покращити міцність та їх надійність і, таким чином, дозволило знизити вірогідність виникнення післяопераційних ускладнень (Патент України № 92451 від 11.08.2014, № 100246 від 10.07.2015). Впровадження в лікувальну практику розробленого способу хірургічного лікування хронічного фіброзно-дегенеративного панкреатиту з переважним ураженням голівки підшлункової залози, ускладненого механічною жовтяницею, дозволило ліквідувати внутрішньопротокову гіпертензію, а також зменшити вірогідність розвитку синдрому «мальабсорбції», завдяки чому підвищилась якість життя хворих ускладненими формами хронічного панкреатиту у ранньому та пізньому післяопераційних періодах (Патент України № 77100 від 25.11.2013). Ключові слова: хронічний панкреатит з переважним ураженням голівки підшлункової залози; рак голівки підшлункової залози; діагностика, прогнозування, хірургічна тактика, профілактика ускладнень. SUMMARY    Teslenko M.M.Prognosis and prophylaxis of complications in surgical treatment of chronic pancreatitis and pancreatic cancer predominantly involving the head of the pancreas. – Qualifying scientific project as manuscript. Dissertation for the degree of Candidate of Medical Sciences in specialty 14.01.03 "Surgery" (222 - Medicine). – Kharkiv National Medical University, Kharkiv, 2017.                                                       Surgical management of chronic proliferative and malignant diseases affecting pancreatoduodenal region is the most difficult problem of abdominal surgery, as evidenced by low resectability, high operational risk and remote unsatisfactory results. Today, in spite of the increased interest of researchers in the problem of surgical treatment of patients with chronic pancreatitis and pancreatic cancer predominantly involving the head of the pancreas, the problem of pathogenesis remains poorly understood, namely, the role of endothelial function disorders in the development of complications due to structural and metabolic disorders in the organs. In this regard, there is need to further clarify the choice of methods of differential diagnosis of chronic pancreatitis and pancreatic cancer predominantly involving the head of the pancreas, to develop mathematical models of prediction and establishing adverse risk factors, information value and contribution of each of them in the development of postoperative complications and mortality in operations on the pancreas. Moreover, it is necessary to specify the choice of medical management and method of surgical treatment depending on the severity of pathological process and presence of complications.                             The study involved an assessment of the results of surgical treatment of 156 patients aged 32 to 88 who underwent surgical intervention relating to complicated progression of chronic pancreatitis predominantly involving the head of the pancreas and cancer of the pancreatic head to elaborate scientific-theoretical provisions that theoretically allow to generalize and identify new ways to solve the current problem of surgical treatment of patients with chronic pancreatitis and pancreatic cancer predominantly involving the head of the pancreas. The study specified scientific evidence to active free radical processes and antiradical protection systems in the development of chronic pancreatitis, developing secondary to significant stress adaptation and protective-adaptive mechanisms and the results of dynamic pattern of cooperative interaction of oxidative-antioxidative processes in patients with pancreatic cancer indicate activation of free radical processes and inhibition of antioxidant system (p ( 0.05), triggering membrane impairment. It has been proved that the development of functional systems failure in chronic pancreatitis and pancreatic cancer combined with the development of endothelial dysfunction which correlates with the severity of the pathological process (p ( 0.01). At that pancreatic cancer is accompanied by a significant increase in the level of protein molecules which lost their biological activity occurring under the impact of active oxygen radicals growth and VEGF endothelial damage marker at 332.7% and 593.1% respectively with and without obstructive jaundice (p ( 0.001). Blood level of VEGF has been primarily observed in patients on the criterion of the pancreas ( chronic pancreatitis ( pancreatic cancer: the threshold for VEGF on average 346 pg / ml allows to provisionally divide the patients into group with chronic pancreatitis and pancreatic cancer (AUC = 0.764); average threshold of 248 pg / ml when comparing groups of patients with pancreatic cancer and conditionally healthy (AUC = 0.943); average threshold of 155 pg / ml when comparing groups of patients with CP and conditionally healthy people (AUC = 0,866). Differences in the presence of obstructive jaundice in patients were defined by S- nitrosothiol, which level is by 150% and 134.2% higher in patients with chronic pancreatitis and pancreatic cancer and obstructive jaundice (p ( 0.001). The study showed prognostically unfavorable relationship between the progression of fibrous process in the pancreas and endothelial morphological changes with the development of its synthetic hypothyroidism and impaired proliferative activity, severe dyscirculatory and destructive changes in tissue with the development of changes in the duct epithelium of intraductal neoplasia type mostly of the third degree (PanIN-3), which can be regarded as the background for the development of ductal adenocarcinoma.                             Risk factors of postoperative complications was identified, contribution of each of them was scientifically proved and their informative value in the development of adverse effects was determined, and the most informative was the level of total blood bilirubin before surgical intervention (41.4 according to Kullback’s formula) more than 150 mmol / l with 54% of specific contribution. The study implied an assessment of complex treatment of patients with complicated forms of chronic pancreatitis and pancreatic cancer with predominant involvement of the head of the pancreas, elaboration of new mathematical models of differential diagnosis and prognosis of the disease with the development of new surgical techniques allow to personalize methods of prevention and to reduce the number of complications and mortality after surgical intervention. Implementation of the mathematical model of differential diagnosis in mass formations of the head of the pancreas gives a possibility to use the rational program of complex diagnosis and surgical approach in patients with chronic pancreatitis and pancreatic cancer with predominant involvement of the head of the pancreas improving the results of surgical treatment and reducing the incidence of complications and the level of morbidity (Patent of Ukraine No. 92112 as of 25July 2014). Introduction into medical practice of the two elaborated methods of pancreato-digestive anastomosis allowed to improve their durability and reliability and thus reduced the likelihood of postoperative complications (Patent of Ukraine No. 92451 as of 11 August 2014, No. 100246 as of 10 July 2015). Introduction into medical practice of the developed method of surgical treatment of chronic fibro-degenerative pancreatitis with predominant involvement of the head of the pancreas complicated by obstructive jaundice allowed to eliminate intra-thrombotic hypertension and also reduce the probability of the development of malabsorption syndrome, which increased the quality of life of patients with complicated forms of chronic pancreatitis in early and late postoperative periods (Patent of Ukraine No. 77100 as of 25 November 2013). Keywords: chronic pancreatitis predominantly involving the head of the pancreas; cancer of the head of the pancreas; diagnosis, prognosis, surgical approach, prevention of complications. СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗДОБУВАЧА 1. Тесленко М.М. Етапні втручання при лікуванні хворих на злоякісні пухлинні захворювання гепатопанкреатодуоденальної ділянки, що ускладнені гострою механічною жовтяницею / В.В. Бойко, І.А. Криворучко, М.М. Тесленко, Н.М. Гончарова, І.А. Тарабан // Харківська Хірургічна Школа. – 2013. – № 4 (61). – С. 5-8. (Здобувачем самостійно проведено аналіз літературних джерел, клінічні та інструментальні обстеження пацієнтів, підготовку статті до друку). 2. Тесленко М.М. Дифференциальная диагностика объемных образований с преимущественным поражением головки поджелудочной железы с учетом экспериментальной прогнозной оценки и роль миниинвазивных методов дооперационной декомпрессии желчных путей при механической желтухе. / И.А.Криворучко, А.В.Арсеньев, Н.Н.Тесленко, Н.Н.Гончарова, С.Н.Тесленко, А.А. Тонкоглас.// Харківська Хірургічна Школа. – 2014. – № 2(65). – С. 16-20. (Здобувачем самостійно проведено аналіз літературних джерел, клінічні та інструментальні обстеження пацієнтів, підготовку статті до друку). 3. Тесленко М.М. Роль маркерів пошкодження ендотелію в прогнозуванні гострого післяопераційного панкреатиту після прямих втручань на підшлунковій залозі з переважним ураженням її головки / І.А.Криворучко, С.М.Тесленко, М.М.Тесленко, В.М.Чеверда // Науковий вісник Ужгородського університету. Серія «Медицина». – 2014. – Випуск 2 (50). – С. 74-78. (Здобувачем проведено аналіз літературних джерел, клінічні та інструментальні обстеження пацієнтів, участь у лікуванні хворих). 4. Тесленко М.М.. Особливості диференційної діагностики при хронічному панкреатиті та раку голівки підшлункової залози / І.А.Криворучко, М.М.Тесленко, Н.М.Гончарова, О.О.Тонкоглас, В.М.Чевереда, С.М. Тесленко // Архів клінічної медицини. – 2014. – № 2 (20). – С. 66-68. (Здобувачем проведено аналіз та статистичне опрацювання результатів клінічного та інструментального обстеження хворих). 5. Тесленко М.М. Роль сонографии при проведении дифференциальной диагностики хронического панкреатита и рака поджелудочной железы / И.А.Криворучко, С.Д.Салогуб, Н.Н.Тесленко, В.Ф.Гонтарь, Н.Н.Гончарова, С.Н.Тесленко, А.Г.Дроздова, Т.П. Яворская //Харківська хірургічна школа. – 2015. –№3 (74) . – С. 144-147. (Здобувачу належить визначення напрямків дослідження, проведення аналітично-статистичного опрацювання отриманих результатів). 6. Тесленко М.М. Стан оксидантно-антиоксидантного гомеостазу у хворих хронічним панкреатитом і раком підшлункової залози / І.А.Криворучко, Н.М.Гончарова, М.М.Тесленко, В.М.Чевереда // Харківська хірургічна школа. –2015. – №3 (74). –С. 173-176. (Здобувачу належить основна ідея дослідження, її теоретичне обґрунтування та практичне впровадження). 7. Тесленко М.М. Математичні моделі диференційної діагностики і прогнозу при хронічному панкреатиті і раку з переважним ураженням головки підшлункової залози / І.А.Криворучко, М.М.Тесленко, С.А.Андреєщев, С.М.Тесленко, А. В. Арсен'єв // Клінічна хірургія. – 2016. – №10(891). – С. 34-39. (Здобувачем самостійно проведено аналіз літературних джерел, аналіз проведених лабораторних досліджень, підготовку статті до друку). 8. Тесленко М.М. Комплексное лечение острых псевдокист поджелудочной железы / И.А.Криворучко, Н.Н.Гончарова, С.Н.Тесленко, Н.Н.Тесленко //ОРАЛДЫН ГЫЛЫМ ЖАРШЫСЫ. - «Уралнаучкнига», 2014. - № 34(113). – С. 5 –11. (Здобувачу належить аналіз клінічного материалу, статистичне опрацювання отриманих результатів). 9. Тесленко М.М. Выбор способа дренирования желчных протоков при лечении больных злокачественными заболеваниями гепатопанкреатодуоденальной зоны, осложненных механической желтухой / И.А.Криворучко, В.В.Бойко, Н.Н.Тесленко, Н.Н.Гончарова // Современный научный вестник. – «Роснаучкнига», 2013. – № 17(156). – С. 13-20. (Здобувачу належить основна ідея дослідження, її теоретичне обґрунтування та практичне впровадження). 10. Тесленко М.М. Хирургическое лечение хронического панкреатита / И.А.Криворучко, Н.Н.Гончарова, С.Н.Тесленко, Н.Н.Тесленко // Современный научный вестник. – «Роснаучкнига», 2014. – № 43(239). – С. 10-21. (Здобувачу належить визначення напрямків дослідження, теоретичне обґрунтування та формулювання основних висновків роботи). 11. Тесленко М.М. Vascular endothelial growth factor serum concentration in patients with chronic pancreatitis and pancreatic adenocarcinoma / R.Smachylo, I.A.Kryvoruchko, N.N.Teslenko, N.N. Goncharova // ISW. Congres Handbook. –Helsinki, Finland. –2013. - P. 214. 12. Тесленко М.М. Транспапиллярное дуоденобилиарное и чрескожное дренирование для восстановления желчеоттока при механической желтухе, обусловленной поражением головки поджелудочной железы / И.А.Криворучко, И.В.Сариан, Н.Н.Тесленко, Н.Н.Гончарова //Клін. Хірургія. – 2013. – № 4. – С.33. 13. Тесленко М.М. Транспапиллярное дуоденобилиарное и чрескожное дренирование для восстановления желчеоттока при механической желтухе, обусловленной поражением головки поджелудочной железы / И.А.Криворучко, С.Н.Тесленко, О.Ю.Гербали, Н.Н.Тесленко, О.В.Шадрин // Альманах Института хирургии имени А.В.Вишневского. – 2015. – №1. – С. 195-196. 14. Патент № 77100 Україна, МПК А61В 17/00. Спосіб лікування хронічного панкреатиту, ускладнений непрохідністю термінальної частини холедоха / І.А.Криворучко, В.В.Бойко, М.В.Красносельський, С.М.Тесленко, Н.М.Гончарова, Тесленко М.М., А.В.Сивожелізов, П.В.Свирепо, О.А.Тонкоглас, А.С.Моісеєнко, С.В.Перепадя; заявник та патентовласник Харківський національний медичний університет. – № u 201209414; заявл. 02.08.12; опубл. 25.11.13., Бюл. № 2. (Здобувачем самостійно проведено патентний пошук та оформлення документації на отримання патента). 15. Патент № 92451 Україна, МПК А61В1 17/02. Спосіб формування панкреатоентероанастомозу / І.А.Криворучко, М.М.Тесленко, Н.М.Гончарова, С.М.Тесленко, О.А.Тонкоглас, П.В.Свирепо, В.П.Колесник, А.В.Сивожелізов.; заявник та патентовласник Харківський національний медичний університет. – № u201404485; завл. 28.04.14; опубл. 11.08.14., Бюл.№ 15. (Здобувачем виконано теоретичне обґрунтування ідеї та її впровадження, проведення патентного пошуку). 16. Патент № 92112 Україна, МПК А61В17/00. Спосіб диференційної діагностики хронічного панкреатиту та раку підшлункової залози / І.А.Криворучко, Н.М.Гончарова, М.М.Тесленко, С.М.Тесленко, П.В.Свирепо, О.А.Тонкоглас, О.В.Арсен’єв.; заявник та патентовласник Харківський національний медичний університет. – № u201403464; заявл. 04.04.14; опубл. 25.07.14., Бюл. № 14.(Здобувачу належить основна ідея наукової розробки, її теоретичне обґрунтування). 17. Патент № 100246 U Україна, МПК А61 17/00. Спосіб формування панкреатогастроанастомозу / І.А.Криворучко, Н.М.Гончарова, С.М.Тесленко, М.М.Тесленко; заявник та патентовласник Харківський національний медичний університет. – № u 201502999; заявл. 31.03.15; опубл. 10.07.15., Бюл. № 13. (Здобувачем виконано теоретичне обґрунтування ідеї та її впровадження, проведення патентного та літературного пошуку). ЗМІСТ АНОТАЦІЯ…………………………………………………………………………2-7 СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗДОБУВАЧА…………………………………………8-11 ЗМІСТ……………………………………………………………………………12-13 ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ……………………………………….....14-15 ВСТУП…………………………………………………………………………..16-22 РОЗДІЛ 1 ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ………………………………………………………….23-45 1.1.Сучасні аспекти етіології, патогенезу, діагностики та хірургічного лікування хронічного панкреатиту тараку з переважним ураженням голівки підшлункової залози……………………………………………………………………………23-45 РОЗДІЛ 2 МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ……………………………...46-57 2.1. Характеристика клінічних досліджень…………………………………...46-51 2.2. Характеристика лабораторних та інструментальних методів дослідження……………………………………………………………………..51-57 РОЗДІЛ 3 ОСОБЛИВОСТІ ДІАГНОСТИКИ ХРОНІЧНОГО ПАНКРЕАТИТУ ТА РАКУ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ З ПЕРЕВАЖНИМ УРАЖЕННЯМ ГОЛІВКИ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ………………………………………………….....58-82 3.1. Клініко-лабораторні прояви у хворих, що спостерігались, та розробка математичної моделі диференціальної діагностики при об'ємних утвореннях голівки ПЗ.………………………………………………………………………58-66 3.2. Клініко-лабораторна та інструментальна діагностика…………………66-82 РОЗДІЛ 4 ОСОБЛИВОСТІ ПОРУШЕНЬ ДЕЯКИХ ПОКАЗНИКІВ ГОМЕОСТАЗУ ТА МОРФОЛОГІЧНІ ЗМІНИ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ПАНКРЕАТИТ ТА РАК ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ З ПЕРЕВАЖНИМ УРАЖЕННЯМ ГОЛІВКИ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ……………………………………………………83-119 4.1. Стан деяких показників оксидантно-антиоксидантного гомеостазу…..83-88 4.2. Стан деяких маркерів ендотеліальноїдисфункції………………………88-100 4.3. Морфологічні зміни в тканині підшлункової залози при хронічному панкреатиті……………………………………………………………………..100-111 4.4. Морфологічні зміни в тканині підшлункової залози при раку голівки підшлункової залози…………………………………………………………...111-119 РОЗДІЛ 5 КОМПЛЕКСНЕ ХІРУРГІЧНЕ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ ТА ПРОГНОЗ РИЗИКУ ВИНИКНЕННЯ ПІСЛЯОПЕРАЦІЙНИХ УСКЛАДНЕНЬ ……………….120-139 5.1. Способи відведення жовчі у хворих на механічну жовтяницю доброякісного та злоякісного ґенезу…………………………………………………………..122-125 5.2. Особливості хірургічного лікування хворих та профілактика післяопераційних ускладнень…………………………………………………125-133 5.3. Найближчі результати лікування хворих………………………………..134-135 5.4. Прогноз чинників ризику виникнення післяопераційних ускладнень..136-139 АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ………..140-161 ВИСНОВКИ……………………………………………………………………162-164 СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ……………………………………..165-193 ДОДАТОК А………...…………………………………………………………194-197 … ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ БДА ВСДК Г-SH біліодигестивний анастомоз великий сосочок дванадцятипалої кишки відновлений глутатіон ГПДР ДК гастропанкреатодуоденальна резекція дієновікон’югати ДПК дванадцятипала кишка ДНП дезоксинуклеопротеїди ЕПСТ ендоскопічна папілосфінктеротомія ЕРХПГ ендоскопічна ретроградна холангіопанкреатографія ЖКХ ЗЖП жовчнокам'яна хвороба загальна жовчна протока КТ комп'ютерна томографія МДА ПГА малоновий діальдегід панкреатогастроанастомоз ПДР ГПДР панкреатодуоденальна резекція гастропанкреатодуоденальна резекція ПЄА панкреатоєюноанастомоз ПЕА панкреатоентероанастомоз ПЗ СОД підшлункова залоза супероксидисмутаза КТ комп'ютерна томографія РНП рибонуклеопротеїди РПЗ МЖ МСКТ рак підшлункової залози механічна жовтяниця мультиспіральна комп'ютерна томографія ТК травний канал УЗД ультразвукова діагностика ФЕГДС фіброезофагогастродуоденоскопія ХП хронічний панкреатит ЯМРT AUC NO NО2 NО3 NH3 іNоS еNоS ядерно-магнітно-резонансна томографія Areaunderthe ROC curve оксид азоту нітрити нітрати аміак індуцибельнаNо-синтаза ендотеліальнаNо-синтаза VEGF васкулоендотеліальний фактор росту ВСТУП Обґрунтування вибору теми дослідження.За статистичними даними в останні роки як в Україні, так і за кордоном відзначається різке збільшення кількості хворих на хронічний панкреатит (ХП) і рак підшлункової залози (ПЗ). Хірургічне лікування хронічних проліферативних і злоякісних захворювань панкратодуоденальної ділянки є найбільш складною проблемою абдомінальної хірургії, що підтверджується низькою резектабельністю, високим операційним ризиком і незадовільними віддаленими результатами [12, 17, 38, 53, 56,62, 68, 76, 164]. Механічна жовтяниця (МЖ) ускладнює перебіг новоутворень ПЗ і ХП з переважним ураженням голівки в 70-90% хворих, але й досі триває обговорення доцільності доопераційного дренування жовчних шляхів при цьому ускладненні в залежності від строків її виникнення та рівня загального білірубіну крові [1, 11, 13, 75, 77, 81], широко обговорюються питання диференціальної діагностики при наявності збільшеною голівки ПЗ при МЖ [3, 5, 12, 20, 77, 103, 175, 184, 191].Найбільш тривала й складна дискусія протягом багатьох років у літературі стосується питаннь вибору обсягу оперативних втручань при раку ПЗ [14, 38, 40, 82, 96, 105, 109, 174] , виконання резекції або дренуючих операцій при ускладненому перебігу ХП [13, 17, 37, 51, 62, 72, 164, 223],способів обробки кукси ПЗ при виконанні ПДР [2, 13, 21, 221] та методам профілактики післяопераційних місцевих і системних ускладнень при цих хірургічних втручаннях [8, 12, 18, 25, 33, 35] через незадовільні результати лікування ускладнених форм раку ПЗ і ХП. В останнідесятиріччя спостерігається інтенсивне вивчення механізмів розвитку захворювань ПЗ, спрямоване насамперед на пошук методів ранньої диференційної діагностики та лікувальної дії при ХП та раку, а серед наукових публікацій останніх років усе частіше зустрічаються роботи, що присвячені дослідженню дисфункції ендотелію та ангіогенезу у цієї категорії хворих [85, 176, 182, 184, 191,207]. Ангіогенез − це процес утворення нових кровоносних судин з уже існуючою судинною системою. Він відіграє важливу роль у розвитку, нормального зростання тканини, загоєння ран, репродуктивного циклу в жінок (розвиток плаценти й жовтого тіла, овуляція), а також відіграє головну роль у різних захворюваннях [207, 209]. Під дією ангіогенних факторів росту й цитокінів відбувається активація проліферації ендотеліоцитів, яка завершується ремоделюванням судини, після чого знову сформована судина набуває стабільний стан. Ангіогенез у пухлинах ПЗ має важливе значення для локального зростання, інвазії і метастазування [209, 225]. Процесу канцерогенезу в ПЗ сприяє експресія проангіогенних факторів, що відзначається і при ХП [258, 271].Васкулоендотеліальний фактор росту (VEGF) − потенційний мітоген для епітеліальних клітин судин. Він впливає на проникність судин, є потужним ангіогенним білком у різних експериментальних системах, бере участь у процесах неоваскуляризації в патологічних ситуаціях, що вивчаються в останні роки, у томц числі при ХП і раку ПЗ [245, 258, 271]. Однак слід зазначити, що деякі з доступних у літературі дані щодо порушення функції ендотелію та впливу VEGF на процеси запалення, розвитку фіброзу й раку ПЗ, діагностики та прогнозу при цьому мають суперечливий характер[184, 190, 191, 228]. Сучасні уявлення про механізми розвитку ХП і пухлинного росту, незважаючи на розробку проблем внутрішньоклітинної та позаклітинної сигналізації, не дозволяють однозначно висловитися про причинно-наслідкові взаємини структурних, функціональних і клінічних проявів захворювання. Відсутність переконливих даних про взаємозв'язок проліферативних процесів в епітелії та стромі ПЗ, периневральної інвазії та специфічних характеристик пухлини, пояснює існуючу дискусію щодо питань диференціальної діагностики та вибору хірургічної тактики. У патогенезі розвитку новоутворень ПЗ і ХП порушення функції ендотелію та процесу неоангіогенезу розглядаються як можливі механізми, пов'язані з особливостями проліферативних процесів у ПЗ. Виявлені інформаційні ніші стали підставою для вивчення взаємозв'язку клінічних, структурних і функціональних проявів захворювань ПЗ, що супроводжуються розвитком проліферативних процесів в її епітелії та стромі. Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження виконано відповідно до плану науково-дослідних робіт Харківського національного медичного університету МОЗ України і є фрагментом комплексної теми кафедр хірургічного профілю «Розробка сучасних методів хірургічного лікування й профілактика ускладнень захворювань і травм органів грудної клітки і черевної порожнини у хворих з високим операційним ризиком» (№ держреєстрації 013U002537). Мета дослідження − поліпшення результатів хірургічного лікування ускладнень ХП і раку ПЗ із переважним ураженням її голівки з урахуванням індивідуалізації хірургічної тактики шляхом вивчення деяких механізмів розвитку післяопераційних ускладнень, їх прогнозування та профілактики. Завдання дослідження. 1. Вивчити клінічно-лабораторні та інструментальні кореляції перебігу патологічного процесу при ХП і раку ПЗіз переважним ураженням її голівки. 2. Удосконалити диференціальну діагностику об'ємних утворень з переважним ураженням голівки ПЗ. 3. Виявити особливості зміни порушень функції ендотелію, провести клініко-лабораторні та клініко-морфологічні кореляції між видом патологічного процесу, його перебігом, наявністю ускладнень. 4. Розробити і оцінити адекватність моделі диференційної діагностики прогнозупри об'ємних утвореннях з переважним ураженням голівки ПЗна основі аналізу деяких показників ендотеліальноїдисфункції. 5. Встановити несприятливі фактори ризику, інформативність і внесок кожного з них у розвитку післяопераційних ускладнень і летальності при операціях на ПЗ. 6. Обґрунтувати індивідуалізовані хірургічні втручання при новоутвореннях голівки ПЗ і ХП з урахуванням наявності ускладнень захворювань і прогнозу результату комплексного лікування. Об'єкт дослідження.Хворі на хронічний панкреатит і рак підшлункової залози з переважним ураженням голівки. Предмет дослідження.Діагностична цінність загальноклінічних, клініко–лабораторних, біохімічних та інструментальних методів; математичні моделі диференційованого діагнозу; оксидантно-антиоксидантний гомеостаз; маркери ендотеліальноїдисфункції крові; морфологічні зміни в тканині ПЗ; показання та диференційований вибір хірургічних втручань; оцінка факторів ризику та характер виникнення післяопераційних ускладнень. Методи дослідження. Клінічні, лабораторні, інструментальні (УЗД, КТ, МСКТ з контрастним посиленням, відіолапароскопія),морфологічні, клініко-математичні та вірогіднісно-логістичні, статистичні. Наукова новизна отриманих результатів.На підставі проведеного аналізу результатів дослідження розроблено науково-теоретичні положення, які в своїй сукупності дозволили теоретично узагальнити і визначити нові шляхи вирішення актуальної проблеми хірургічного лікування хворих на ХП та рак ПЗ з переважним ураженням її голівки. Уточнено наукові дані про активацію вільнорадикальних процесів і системи антирадикального захисту в умовах розвитку ХП, що перебігають на тлі значного напруження адаптаційних і захисно-пристосувальних механізмів, арезультати динаміки кооперативної взаємодії оксидантно-антиоксидантних процесів у хворих на рак ПЗ указують на активацію вільнорадикальних процесів, ПОЛ і пригнічення антиоксидантної системи (р0,05), які формують розвиток мембранної патології. Доведено, що розвиток неспроможності функціональних систем організму при ХП і раку ПЗ поєднані з розвитком ендотеліальноїдисфункції,що корелює із ступенем тяжкості перебігу патологічного процесу (р0,01).При цьому рак ПЗ супроводжується значним підвищенням рівня білкових молекул із втраченою біологічною активністю, яка виникає під впливом зростання активних кисневих радикалівта маркера ушкодження ендотелію VEGFна 332,7% і 593,1% відповідно без та з МЖ (р0,001). Встановлено, що рівеньVEGF крові у першу чергу дискримінує хворих за критерієм ПЗХПрак ПЗ: поріг за VEGF у середньому 346 пг/мл дозволяє попередньо розподіляти групи хворих на ХП та рак ПЗ (AUC=0,764); поріг у середньому 248 пг/мл при порівнянні групи хворих на рак ПЗ і умовно-здорових людей (AUC=0,943); поріг у середньому становить 155 пг/мл при порівнянні груп хворих на ХП і умовно-здорових людей (AUC=0,866). Відмінності щодо наявності МЖ у хворих визначаються за допомогою S-нітрозотіолу, рівень якого відповідно на 150% та 134,2% вище у хворих на ХП і раз ПЗ та МЖ (р0,001). Встановленопрогностичнонесприятливийвзаємозв'язокміжпрогресуваннямфіброзногопроцесууПЗ та морфологічних змін ендотелію з розвитком його синтетичної гіпофункції та порушеннямипроліферативної активності, важкимидисциркуляторними та деструктивними змінам в тканині з формуванням гіперпластичних змін епітелію протоки за типом внутрішньопротокової неоплазії переважно третього ступеня (PanIN-3), щоможна розглядати як фон для розвитку протокової аденокарциноми. Визначені фактори ризику виникнення післяопераційних ускладнень, науково доведено внесок кожного з них і визначена їх інформативність у розвиток несприятливих наслідків, анайбільшою інформативністю (41,4 за формулою Кульбака) володіє рівень загального білірубіну крові до операції понад 150 мкмоль/л з питомим внеском 54%. Практичне значення. Проведено порівняльний аналіз результатів комплексного лікування хворих на ускладнені форми ХП та рак ПЗ із переважним ураженням голівки залози, вперше розроблені нові математичні моделі диференціальної діагностики та прогнозування перебігу патологічного стану з розробкою нових хірургічних методик, що дозволяє індивідуалізувати методи профілактики та домогтися зниження числа ускладнень і летальності після операцій. Використання розробленої математичної моделі диференціальної діагностики при об'ємних утвореннях голівки ПЗ дозволяє використовувати раціональну програму комплексної діагностики та хірургічну тактики у хворих на ХП та рак ПЗ із переважним ураженням голівки, що сприяло покращенню результатів хірургічного лікування, зменшенню частоти ускладнень та рівня летальності (Патент України № 92112 від 25.07.2014). Впровадження в лікувальну практику розроблених 2-х способів формування панкреатодігестівногоанастомозудозволило покращити міцність та їх надійність і, таким чином, дозволило знизити вірогідність виникнення післяопераційних ускладнень (Патент України № 92451 від 11.08.2014, № 100246 від 10.07.2015). Впровадження в лікувальну практику розробленого способу хірургічного лікування хронічного фіброзно-дегенеративного панкреатиту з переважним ураженням голівки ПЗ, ускладненого МЖ, дозволило ліквідувати внутрішньопротокову гіпертензію (ПЗ та жовчні протоки), а також зменшити вірогідність розвитку синдрому «мальабсорбції», завдяки чому підвищилась якість життя хворих ускладненими формами ХП у ранньому та пізньому післяопераційних періодах (Патент України № 77100 від 25.11.2013). Теоретичні положення дисертації та практичні рекомендації за результатами досліджень впроваджені та використовуються в лікувальній практиці Комунального закладу охорони здоров’я «Обласна клінічна лікарня-центр екстреної медичної допомоги та медицини катастроф», БарвінківькійЦРЛ, Куп'янській ЦРЛ, Сахновщанській ЦРЛ, Ізюмській ЦРЛ, Лозівській ЦРЛ, Дергачівській ЦРЛ, Первомайській ЦРЛ, Боровській ЦРЛХарківської області.Основні положення дисертаційного дослідження внесені до навчальної програми на кафедрі хірургії № 2 Харківського національного медичного університету. Особистий внесок автора. Ідея дисертаційної роботи, обґрунтування мети, завдань та способів їх вирішення належать автору. Здобувачем проведено науково-патентний пошук, узагальнено дані літератури. Автор самостійно провів набір клінічного матеріалу, статистичну обробку отриманих результатів лікування. На підставі результатів проведених досліджень здобувачем були розроблені нові способи та вдосконалена тактика хірургічного лікування хворих. Дисертант брав участь у більшості оперативних втручань, частина з яких виконана ним самостійно. Розробка математичних моделей диференціальної діагностикита прогнозу у хворих, оперованих з приводу ХП та раку ПЗ, проводилася сумісно з кафедрою фармакоінформатики ХНФУ МОЗУ (завідувач – доктор фізико-математичних наук, професор Ю.М.Пєнкін). Апробація результатів дисертації. Апробація дисертації проведена на засіданні апробаційної ради ХНМУ з попередньої експертизи дисертаційних робіт з хірургії (м. Харків, 2016). Основні положення дисертації були представлені та висвітлені на міжнародних та вітчизняних конференціях: на InternationalSurgicalWeek ISW Helsinki, Finland (2013); на Міжнародній науково-практичній міждисциплінарній конференції «Вісцеро-васкулярнийконтиніум - фізіологія, патологія, прояви, шляхи корекції» (м. Ужгород, 2014); на II Прикарпатському хірургічному форумі (м. Івано-Франківськ, 2014); на 18 з’їзді Російського товариства ендоскопічних хірургів (Москва, 2015); на НПК «Актуальні питання торакоабдомінальної хірургії» (Харків, 2015); на засіданні Харківської обласної асоціації хірургів України (Харків, 2014). Публікації. За темою дисертації опубліковано 17 наукових праць, з них у виданнях, рекомендованих ДАК України– 6 та 2– у наукометричній базі Scopus, 3 – у зарубіжних виданнях, 3 – у матеріалах симпозіумів, з'їздів та конференцій, отримано 4 патенти України на корисну модель. Структура та обсяг роботи. Дисертаційна робота викладена в одному томі на 183 сторінках комп’ютерного тексту та складається із вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків та списку використаної літератури, який містить 270 джерел, з яких – 151 кирилицею та 119 – латиницею. Робота ілюстрована 20 таблицями, 49 рисунками. РОЗДІЛ 1 ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ Сучасні аспекти етіології, патогенезу, діагностики та хірургічного лікування хронічного панкреатиту тараку з переважним ураженням голівки підшлункової залози Щодо сучасних уявлень, хронічний панкреатит (ХП) − це безперервний або рецидивуючий хронічний поліетіологічний запально-дегенеративний процес у підшлунковій залозі (ПЗ), який є результатом впливу активованих панкреатичних ферментів на паренхіму та строму залози з перманентною її деструкцією, прогресуючою атрофією, заміщенням клітинних елементів сполучною тканиною, появою псевдокіст, кальцифікацією залози, зниженням її екзо- і ендокринної функції, що призводить до значного погіршення якості життя [13, 15, 16, 48, 51, 56, 62, 72, 76, 87, 147, 181, 186]. Це захворювання характеризується прогресуючими та незворотними морфологічними змінами, що постять больовим синдромом з порушенням функції підшлункової залози (ПЗ), а клінічна картина ХП відрізняється поліморфізмом, у зв'язку із чим, захворювання часто трактують як виразкову хворобу, пухлина ПЗ або ускладнену форму жовчнокам'яної хвороби [148, 154, 173]. Збільшення кількості хворих на ХП, що реєструється в останні роки, пов'язано не тільки з поліпшенням діагностики, але й зі зміною способу життя людей [74]. За минулі 30 років як в Україні, так і у світі відзначається зростання захворюваності як на гострий, так і на ХП приблизно у 2 рази [5, 12, 27, 28, 81], а за останні 10 років поширеність цієї патології на території СНД зросла в 3 рази [17, 56, 62, 67, 72]. У Європі цей показник становить 8,2-50, а в Японії сягає 25-30 випадків на 100 тис. населення [186, 189, 204, 211]. У цей час ХП зустрічається в більш молодому віці: пік захворюваності змістився з 50 до 39 років, а в підлітків частота виявлення цієї патології збільшилася в 4 рази [72, 217]. Поряд зі зростанням захворюваності відзначається збільшення кількості ускладнень панкреатиту, у тому числі й виникнення карциноми ПЗ [3, 19, 30, 250], а в 20-30% спостережень визначається важкий перебіг ХП з наявністю ускладнень в 40-70% хворих і летальністю, яка іноді досягає 20% і більше [12, 37, 51, 54, 55, 69, 70, 215]. Згідно з даними літератури, усі чинники ризику розвитку ХП поділяють на ендогенні та екзогенні. До екзогенних відносять вплив факторів навколишнього середовища й особливості харчування, а до ендогенних − вік, стать, етнічні чинники, цукровий діабет, генетична схильність і ін. [72, 80, 186, 204, 247, 246]. Основними причинами виникнення ХП є зловживання алкоголем і захворювання біліарної системи [27, 51, 72, 87, 88, 186, 215, 217]. До окремої групи слід віднести патологію великого дуоденального сосочка дванадцятипалої кишки (папіліт, дивертикуліт, пухлини, виразки) [72] та інші причини, зокрема травма, панкреатоксичні лікарські засоби (імунодепресанти, антибіотики, сульфаніламіди, фуросемід, непрямі антикоагулянти, індометацин, парацетамол, глюкокортикоїдні гормони, естрогени, блокатори Н2- гістамінових рецепторів першого покоління і ін.), інфекції (вірусний гепатит В і С, епідемічний паротит); гіперліпідемія, гіперпаратиреоз, судинні та системні захворювання сполучної тканини і ін. [72, 81, 178, 190]. Також існує гіпотеза, що ХП є наслідком атак гострого панкреатиту, у результаті якого після кожного нападу формуються вогнища фіброзу і як наслідок − прогресуюче анатомічне й функціональне ушкодження ПЗ [77, 104, 142, 144, 189, 190]. Типове поєднання умов, у яких реальний розвиток ХП − хороші соціально-економічні умови життя пацієнта (країни Західної Європи, Японія, США), чоловіча стать, вік старше 35 років, високий рівень добового споживання білка й жиру, уживання щодня більше 20 г алкогольних напоїв (у перерахунку на чистий етиловий спирт) [190]. Згідно з даними літератури, зловживання алкоголем вважається найчастішою причиною ХП і зустрічається в 40-85% хворих [3, 5, 13, 27, 30, 56, 62]. Вплив етилового спирту на ПЗ представляють як поєднання інтоксикації та стимуляції функції залози із затримкою евакуації її секрету, підвищенням внутрішньопротокового тиску та прямою токсичною дією на панкреаціти з розвитком у паренхімі фіброзної тканини.Підвищена секреція ПЗ та утруднення відтоку панкреатичного соку призводять до підвищення внутришньопротоковоготиску. Паралельно з цим зловживання алкоголем викликає формування дрібних білкових пробок у найдрібніших панкреатичних протоках, що може блокувати відток вмісту. Ацинарні структури, які секретують вміст у блоковані протоки, заміщуються фіброзною тканиною, а пробки поступово збільшуються у розмірах та підлягають кальцифікації. Білкові пробки складаються з панкреатичних ферментів та двох інших секреторних панкреатичних білків літостатину та білка GР2[31, 246, 259].Літостатин(білок панкреатичних каменів, РSР) запобігає відкладенню кальція з панкреатичного соку до білкових пробок, тому зниження його рівня сприяє посиленню кальцифікації. В той же час літостатин здатний перетворюватися у літостатинSI, який відкладається на стінках панкреатичних проток, та ініціює формування білкових пробок. Стимуляція секреції ПЗ алкоголем, їжею призводить до вивільнення у панкреатичний сік білка GР2, який зазвичай міститься у мембранах гранул проферментів, забезпечуючи їх стабільність. Наслідком надлишкового виділення GР2 є збільшення в'язкості соку з формуванням преципітації білків. Зменшується також стабільність гранул проферментів [27, 28]. У порівнянні з алкогольним панкреатит біліарної етіології зустрічається у 20-40% хворих [72, 81]. Основною причиною розвитку ХП при жовчнокам'яній хворобі щодо теорії «загального каналу» − поява умов для біліарно-панкреатичногорефлюксу: защемлення каменю у великому сосочку дванадцятипалої кишки, травма та тривалий спазм сфінктера печінково-підшлункової ампули, папіліт, папілостеноз унаслідок частого травмування сосочка дрібними конкрементами [3, 31, 39]. Рефлюкс жовчі в головній панкреатичній протоці та підвищення внутрішньо протокового тиску призводять до запалення ПЗ [39, 72]. Також унаслідок зменшення надходження жовчних кислот у дванадцятипалу кишку гальмується моторна функція травного каналу, що призводить до дуоденостазу. Останній обумовлює додаткове порушення відтоку панкреатичного секрету, підтримує внутрішньопротокову гіпертензію в залозі і як наслідок − хронічне запалення [48]. Не виключається також безпосередній перехід запалення з жовчної системи на ПЗ по венозних і лімфатичних судинах при відсутності біліарно-панкреатичногорефлюксу [49]. За даними літератури [148], функція екзокринної частини ПЗ регулюється шлунково-кишковими гормонами й нейромедіаторами − поліпептидами, так званими «факторами зростання» (тромбоцит-похідний фактор росту, трансформуючий фактор росту). Виявлене різке підвищення чинників зростання і їх рецепторів при ХП [28, 104, 153, 175, 179]. Ці фактори можуть діяти мітогенного, індукуючи проліферацію проток таацинарних клітин вчасно регенерації тканин. Однак при запаленні та ушкодженні тканини ПЗ ці поліпептиди разом з хемопсинами та цитокінами беруть участь у гістологічних змінах, що відбуваються при розвитку ХП [59]. Фактори зростання регулюють баланс між негативними і позитивними процесами, що при цьому відбуваються в тканинах. Ці процеси включають некроз, апоптоз і фіброз, з одного боку, і відновлення, регенерацію, здатність клітини до відновлення − з іншого. Урезультаті порушення рівноваги указаних процесів у тканинах ПЗ може виникнути фіброз, кальцифікація та дисплазіяпротокових таацинарних клітин [148, 153, 190]. Важливу роль у розвитку фіброзних змін ПЗ при ХП відіграють панкреатичні зірчасті клітини, які зумовлюють прогресування фіброзних змін у паренхімі [87, 88, 246]. У нормі функція цих клітин полягає в підтримці нормальної анатомії ПЗ [182]. Численні фактори, у тому числі етанол і його метаболіти, запальні цитокіни, фактори росту, оксидантний стрес, обумовлюють активацію цих клітин і синтез ними білків екстрацелюлярногоматриксу, що провокує фіброзні зміни ПЗ. Зірчасті клітини ПЗ можуть самостійно синтезувати фактори росту, які аутокринно підтримують їх активний міофібробластний фенотип, сприяють прогресуванню фіброзу ПЗ навіть після припинення дії провокуючих чинників. У дослідженнях на культурі зірчастих клітин ПЗ показано, що ці клітини є потенційною мішенню ангіотензину II [179, 182, 184], що стимулює їх проліферацію, змушує виділяти α-SMA та протеїни екстрацелюлярногоматриксу. На думку дослідників, здатність ангіотензину II стимулювати проліферацію та скорочення зірчастих клітин ПЗ може обумовлювати звуження проток при різних патологічних станах ПЗ і зменшувати відтік панкреатичного соку [179, 202]. Саме цій молекулярній моделі розвитку ХП сьогодні приділяється багато досліджень, згідно яких, фіброгенез при ХП – наслідок динамічного каскаду дій різних ушкоджуючих факторів (цитокіни, хемокіни, фактори росту та ін.), що призводить до активації панкреатичних Stellatecell, які підлягають фенотипічним змінам та синтезують позаклітинні матричні протеїни (колаген I и III типів, продукції компонента позаклітинної матриці ECM) та демонструють підвищений вміст генів, таких як α-SMA, ICAM-1, хемокіни, цитокіни, та інш., що призводить до фіброзу ПЗ Одним з найбільш небезпечних наслідків ХП є злоякісне переродження ПЗ [72, 82, 116, 137, 148, 185]. Морфологічні зміни при панкреатиті є незворотними, що дозволяє вважати цей стан передраковим [30, 186, 211]. Перифокальнезапалення біля пухлини може займати більше місце, ніж сама пухлина, а рання симптоматика раку найчастіше викликана наявністю явищ панкреатиту. Хворіють, як правило, чоловіки, хоча з віком статева відмінність стирається. Є відомості про етнічні відмінності частоти захворювання. Згідно даних літератури, представники чорношкірої раси страждають на рак підшлункової залози (РПЗ) у 2 рази частіше, ніж представники білої, а захворюваність у північних країнах Європи вище, ніж у південних. Особливо висока частота цього захворювання в Ізраїлі та на Гавайських островах. Вважається, що таке розходження обумовлене характером їжі, що вживається [202]. Провокуючим фактором розвитку аденокарциноми ПЗ є наявність цукрового діабету, паління, зловживання кавою, особливо характер харчування . Згідно з думкою більшості авторів, фіброзний процес вражає переважно голівку ПЗ [186, 211, 273]. Існує також думка, що фіброз не обмежується проксимальними відділами органа й вражає рівномірно всю паренхіму [148, 189, 208]. У зв'язку з особливостями фіброзування паренхіми залозичасто виникають такі ускладнення ХП, як: механічна жовтяниця, дуоденальна непрохідність і портальна гіпертензія, що вимагають хірургічного лікування. Крім того, протягом ХП часто ускладнюється розвитком кіст і нориць ПЗ, що також вимагає хірургічного втручання [27, 51, 53, 72]. Механічна жовтяниця (МЖ) відноситься до найбільш серйозних ускладнень захворювань органів панкреатодуоденальної зони, різко обтяжує стан хворих і призводить до розвитку печінково-ниркової недостатності, тромбоцитопеніїгеморагічного синдрому, гнійного холангіту, абсцесів печінки тощо [1, 25, 33-36, 42, 43, 45, 82, 84]. Згідно з даними різних авторів, більше половини хворих надходять у хірургічні стаціонари з рівнем білірубіну від 200 до 825 мкмоль / л [161, 186, 188]. Частота ускладнень після операцій на висоті МЖстановить 24-54%, летальність − 7-45% і сягає 80-90% − при розвитку гострого холангіту табіліарного сепсису [33, 34, 45]. Причинами МЖ у 50-75% випадків є пухлини ПЗ. Питома вага злоякісних новоутворень органів панкреатодуоденальної зони, що призводять до розвитку МЖ, серед усіх пухлин органів шлунково-кишкового тракту сягає 15% і має тенденцію до зростання [40, 42, 148]. Іншими причинами порушення відтоку жовчі при ХП є здавленняхоледоху фіброзним або запальним процесом, а також псевдокістами ПЗ при локалізації в голівці органа [36, 46, 57, 64, 72, 74, 77, 110, 115]. МЖ посилює тяжкість перебігу основного захворювання внаслідок прогресування печінкової таполіорганної недостатності [25, 26, 33, 34]. Формування печінкової дисфункції з можливим переходом у печінкову недостатність (ПН) залежить від особливостей перебігу основного захворювання, тривалості та рівня гіпербілірубінемії, що проявляється від незначних змін лабораторних показників до вираженої декомпенсації функції печінки. Що ж до сучасних уявлень, виникнення печінкової дисфункції, а в подальшому − ПН при прогресуванні жовчної гіпертензії значною мірою обумовлено комплексною дією двох взаємозалежних причин: компонентів застійної жовчі та прогресуючою ішемією тканини печінки на тлі гемодинамічної портальної та мікроциркуляторноїдисфункції, порушень стану жовчі тощо [35, 39]. При патологічному впливу холатів виникає безпосереднє ушкодження мембран клітин, активація процесів перекисного окислення ліпідів з деструкцією мітохондрій клітин та індукцією апоптозугепатоцитів [8, 25, 59, 72]. Поряд із цим прогресуюча ішемія тканини печінки внаслідок гемодинамічноїдисфункції обумовлює гіпоксію гепатоцитів з порушенням їх енергетичного обміну, пригнічення активності зірчастих ретикулоендотеліоцитів таорганоспецифічних макрофагів. При тривалому холестазі з прогресуючою гіпертензією в жовчних капілярах формуються глибокі морфологічні та функціональні зміни, виникає важкий ендотоксикоз, порушення гомеостазу, імунодепресія та інші прояви ПН [8, 25, 77, 82, 89, 110, 113, 174]. Тяжкість перебігу синдрому МЖ та його клінічні прояви визначаються ступенем деструкції гепатоцитів, який призводить до порушення ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот, токсичної дії продуктів їх метаболізму на клітини печінки, надмірного вмісту в крові спершу кон'югованих, а потім і некон'югованих жовчних кислот, гальмування тканинного дихання, руйнування ліпідних комплексів мембран і внутрішньоклітинних структур. Літохолієва, дезоксихолієва та хенодезоксихолієва кислоти, залежно від їх концентрації, призводять до холестазу, некрозу або апоптозугепатоцитів. Крім того, дезоксихолієва кислота має канцерогенні властивості. Гідрофільна урсодезоксихолієва кислота, навпаки, перешкоджає виникненню холестазу й некрозу / апоптозугепатоцитів. Ураженнягепатоцитів при лабораторних дослідженнях виявляється диспротеїнемією, зрушенням кислотно-лужного та електролітного балансів, порушеннями вуглеводного та жирового обмінів, накопиченням значної кількості недоокислених токсичних продуктів обміну, що відповідають за розвиток ендогенної інтоксикації. Жовч, що депонує в жовчних протоках, при тривалій МЖ набуває вкрай токсичних властивостей [25, 72, 148]. Ураження жовчних проток, що викликає блок відтоку жовчі в кишечник, жовчну гіпертензію та холемію, обумовлює ендогенну інтоксикацію, в основі якої лежать глибокі порушення детоксикаційної та синтетичної функцій печінки, розвиток гематологічних, неврологічних та імунологічних розладів [25, 33, 35, 36, 40, 45]. Проблематичним залишається вибір методу хірургічного лікування хворих із тривалим та ускладненим перебігом МЖ на тлі зростання ризику виникнення та прогресування ПН [45, 46, 77, 82, 89]. Згідно з дослідженнями, у таких пацієнтів визначається істотна активація синдрому цитолізу відразу ж після операції та зростання цієї активності протягом першої доби післяопераційного періоду з наступним зниженням вираженості цитолізу [89]. Таким чином, метаболічні зрушення та тривале їх зниження після операції відображає глибоке ураження печінки у хворих МЖ на тлі ХП і раку ПЗ та часто вимагають двоетапного хірургічного лікування з використанням малоінвазивних технологій у цих хворих та використання еферентної терапії в комплексі лікування обтураційноїжовтяниці [44, 45, 77, 83, 93, 108, 112, 113]. Діагностика ХП і його ускладнень є досить непростим завданням сучасної хірургії. Клінічна маніфестація МЖ при ХП і РПЗ, як правило, не дебютує інтенсивним больовим синдромом. Хворих можуть турбувати тупі, ниючі болі в правому підребер'ї або в епігастрії [5, 28, 51, 148]. Прояви холестазу у вигляді пожовтіння шкірних покривів, зміни забарвлення сечі та калу наступають поступово. При РПЗ загальноонкологічна симптоматика, а також виснаження хворого можуть узагалі передувати появі [75, 82]. Ефективність лікування патології ПЗ, яка ускладнилася розвитком синдромом МЖ, цілком залежить від своєчасності та точності встановлення виду , причини обтурації проток і її рівня. Украй важливо визначити також ступінь і протяжність обструкції, стадію процесу та резектабельність пухлини [82-84, 95, 105, 115, 150, 152, 160, 182, 186, 187, 190]. Головну увагу в діагностиці та вибору хірургічної тактики при тривалій МЖ приділяють аналізу функції печінки з аналізом і візуальними ознаками біліарної гіпертензії згідно з даними інструментальних методів дослідження з урахуванням причини, що викликала обструкцію. До інструментальних методів діагностики відносяться: ультразвукове дослідження (УЗД), у тому числі ендоскопічна ультрасонографія; комп’ютерна томографія (КТ); магнітно-резонансна томографія (МРТ) та ендоскопічна ретроградна холангіопанкреатографія (ЕРХПГ), а також відіолапароскопія [43, 57, 72, 101, 121, 148, 177, 180, 182]. При цьому, на сучасному етапі розвитку хірургічної панкреатології найбільш інформативними методами вважають МРТ і ЕРХПГ [1, 4, 13, 30, 68, 81, 83, 182]. Основним методом у комплексі діагностичних заходів, що дозволяє достовірно визначити характер і локалізацію морфологічних змін у ПЗ, вважається ультразвуковий метод [29, 160, 202, 214], який дозволяє у хворих з МЖ у 70-95% визначати рівень обструкції [160, 202] і в 30-75% випадків надає інформацію про її походження [194]. Найбільш точним сучасним видом УЗД є ендоскопічна ультрасонографія (ЕУС). У порівнянні з давно відомим і загальноприйнятим трансабдомінальнимультрасонографічним дослідженням, ендоскопічне УЗД має низку переваг. Чутливість цього методу у виявленні пухлин ПЗ значно перевищує чутливість трансабдомінального УЗД і КТ, особливо при наявності пухлини діаметром менше 30 мм. Діагностична ультрасонографія у виявленні інвазії пухлиною судин становить від 42 до 91% і перевищує можливості інших методів дослідження, особливо при використанні електронних ехоендоскопів[101]. ЕУС є методом вибору в діагностиці невеликих пухлин ПЗ, що призводять до стенозу дистального відділу холедоху та не діагностуються при КТ або МРТ. Використання цього методу дозволило Ничитайлу М. Ю. та співавт. (2013) виявити РПЗ у 8 з 34 хворих з МЖ неясної етіології[43]. При цьому, було виявлено збільшення лімфатичних вузлів діаметром понад 10 мм у 50% пацієнтів із злоякісною стриктурою холедоху. Використання методу дозволяє в 50% спостережень уникнути «сліпих» ретроградних втручань і експлоративноїлапаротомії. При цьому, пухлинна природа новоутворення може бути запідозрена при локалізації поруч із стриктурою холедоху наявності нерівних країв, гіпоехогенної або змішаної ехоструктури, що руйнує загальну жовчну протоку та інфільтрує навколишні тканини. Однак при цьому автори також уточнюють, що ЕУС не є методом скринінгу-діагностики та не може забезпечити 100% діагностичну точність. При неускладнених формах ХП діагностична інформація КТ близька до такої, що отримана при УЗД. Але приблизно в 5-15% випадків дані КТ істотно перевершують дані УЗД [13, 14, 31, 42]. Важливою перевагою КТ, порівняно з УЗД, є можливість з точністю до 90% оцінювати ступінь залучення в процес судин, проводити стадування захворювання та оцінювати резектабельність пухлини, що дозволяє розглядати КТ у якості "золотого стандарту" в діагностиці обтураційноїжовтяниці [82-84, 105, 142]. Проте частота діагностичних помилок МСКТ дослідження при ХП становить 18-20%, а при пухлинному ураженні ПЗ − 14-18% [182]. Позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) - сучасний спосіб візуалізації, можливості якого неоціненні при вивченні пухлин з нечіткими границями або злоякісних новоутворень, тканини яких мало відрізняються від здорових тканин оточуючих органів.Метод заснований на різній швидкості та інтенсивності поглинання радіофармпрепаратів раковими і нормальними клітинами. При проведенні ПЕТ в якості такого препарату зазвичай використовується радіоактивна глюкоза. За своєю дією на організм людини ПЕТ не більше небезпечна, ніж звичайнерентгенівське дослідження,але недоліком методу є його мала доступність для діагностики у більшості хворих[57]. Магніторезонанснахолангіопанкреатографія має переваги щодо КТ за точністю методу візуалізації морфологічних змін жовчних проток і проток ПЗ [4, 172, 194, 195]. Згідно з даними літератури, загальна точність цього методу дослідження становить 98,9%, а чутливість і специфічність −80,9-100% і 89,7-98,5% відповідно [172]. Магніторезонанснахолангіопанкреатографія дозволяє неінвазивно визначити структуру протокової системи ПЗ, а при наявності кіст − їх зв'язок з головною панкреатичною протокою, у діагностичному аспекті повністю замінює ЕРХПГ. Низка авторів пропонують виконувати її в обов'язковому порядку в пацієнтів перед прямим контрастуванням протокової системи з використанням РХПГ, а ендоскопічні методи використовувати вже переважно з лікувальною метою [211, 217, 239]. Високоінформативним методом діагностики причини МЖ при ХП і РПЗ вважається метод ЕРХПГ. Цей метод дозволяє в переважній більшості спостережень визначити стан протокової системи ПЗ і біліарного тракту на всьому протязі, диференціювати пухлинний процес від хронічного запалення, уточнити наявність зв'язку кіст залози з головною панкреатичною протокою [3, 36, 44, 50, 74] з діагностичною точністю до 98,5% [83, 93]. ЕРХПГ дозволяє діагностувати захворювання дванадцятипалої кишки, великого сосочка, жовчних проток, з якими також може бути пов'язаний розвиток вторинного ХП, а також визначити характер змін упротоках і паренхімі ПЗ [248, 268]. Застосування цього методу інтервенційної радіології дозволяє виконати корекцію біліарної та панкреатичної гіпертензії як при ХП, так і при РПЗ [1, 11, 36, 44, 45, 50, 72, 83, 89, 103, 148, 200], а також інших ускладнень цих захворювань [199, 202, 211]. Основними недоліками методу є: кровотеча з папілотомної рани, гострий панкреатит і поранення задньої стінки дванадцятипалої кишки [115, 121, 151]. Основний онкомаркер РПЗ – CA19-9. Визначення його рівня входить в комплексне обстеження при постановці діагнозу, застосовується при оцінці тяжкості захворювання, використовується для контролю ефективності лікування і прогнозу.Крім того, може аналізуватися вміст СА 125, CA242, TPS та інших специфічних маркерів[198]. Але слід відзначити, що аналіз специфічних онкомаркерів не виправдав тих сподівань, які дослідники пов'язували при використанні їх для диференціальної діагностики ХП та РПЗ. З огляду на особливості перебігу, ХП провести диференціальну діагностику з РПЗ буває досить складно. ПЗ, в силу особливостей анатомічного положення і секреторної функції, представляє для клініцистів великі труднощі в диференціальної діагностики вогнищевих уражень. Безпомилкова діагностика за допомогою традиційних методів дослідження в спеціалізованих стаціонарах досягає 85%, в загальнохірургічних - 57%[164].У спірних випадках найбільш інформативним методом діагностики є біопсія, яка може бути виконана як під контролем сонографії, ендоскопії або відіолапароскопії, так і вчасним хірургічним втручанням з метою вибору оптимального обсягу операції. При цьому інформативність трепан-біопсії під контролем сонографії становить 93,4%, ендоскопії − 26,4%, а інтраопераційна трепан-біопсія без ультразвукового наведення − 63% [104, 262]. Таким чином, основним скринінговим методом діагностики МЖ при ХП і РПЗ є УЗД,яке часто виконується в режимі імпульсно-хвильової доплерографії. Було показано, що це - найбільш інформативний неінвазивний метод диференціальної діагностики ХП та РПЗ [262]. КТ дозволяє з більшою точністю охарактеризувати як саме утворення, так і ступінь поширення пухлинного процесу, а МРТ є найбільшою цінністю у визначенні ступеня змін протокової системи ПЗ і жовчних проток. З огляду на наявність неінвазивних методів діагностики ЕРХПГ рекомендується використовувати для проведення лікувальних маніпуляцій у хворих на МЖ при ХП і РПЗ. Сучасні погляди на етіологію та патогенез ХП і РПЗ базуються на багатофакторній природі цих захворювань. Однак основними теоріями їх розвитку залишаються: хімічна, інфекційна, дисметаболічна, нейрогуморальна. Серед факторів, що сприяють розвитку клінічної маніфестації та перебігу цих захворювань, значне місце відводиться імунологічним розладам, порушенням метаболізму системи травлення, які можуть призводити до неконтрольованого диференціювання та проліферації. В їх основі лежать хронічні запальні процеси, що супроводжуються завжди активацією вільнорадикальних процесів і перекисного окислення ліпідів та веде до перебудови тканини ПЗ, у тому числі – внаслідок гіпоксії[8, 26, 74, 78, 87, 88, 139, 140, 182, 190, 244], що призводить до активації панкреатичних stellatecells з наступними змінами клітин органу [87, 88, 179, 182, 190, 223, 244, 246, 257]. Ендотеліальнадисфункція є патологічним станом ендотелію, що виникає на тлі порушень продукції ендотеліальних факторів. Це призводить до порушень функції органів і систем організму, які виникають на фоні дисбалансу між продукцією судинорозширюючих, ангіопротективних, ангіопроліферативнихсубстанцій з одного боку та вмістом судинозвужувальних, протромботичних, проліферативних факторів з іншого [81, 89, 139,149, 167, 175]. Дисфункція ендотелію − це неспецифічна реакція судин, що виражається дисбалансом біологічно активних речовин, які викликають їх звужування або розширення протромбогенних факторів. Ендотелій називають найбільшою ендокринною залозою в організмі. Це тонка, напівпроникна мембрана, що покриває зсередини серце й судини, безпосередньо виробляє велику кількість важливих біологічно активних речовин, тому нині комплекс клітин ендотелію розглядають як гігантський паракринний орган, що розподіляється по всій поверхні людського тіла [31, 71, 79]. Причинами ендотеліальноїдисфункції можуть бути різні фактори: гіпоксія тканин, оксидативний стрес, гіпохолестеринемія, гіперглікемія, гіпертензія, ендогенні інтоксикації, екзогенні інтоксикації, вікові зміни, гіпергомоцистеїнемія, гіполіпопротіенемія, ішемія тканин тощо. Відомо, щонормальнефункціонування тканин залежитьвідрегулярної доставки киснюкровоноснимисудинами. В останнєдесятиліття на розумінні того, як формуютьсякровоноснісудини, сфокусованабільшачастинадослідницькихзусиль [71, 81, 175, 176, 183, 184, 187, 191, 207, 208, 218, 219, 225, 240, 244, 245, 251, 255, 259, 263, 267, 271, 275, 278, 282-284]. Ендотелій бере участь у регуляції судинного тонусу, проникності судин, адгезії тромбоцитів і лейкоцитів, ангіогенезу, тромборезистентності, імунній відповіді, синтезі медіаторів запалення і їх інгібіторів, а також здійснює бар'єрну функцію. Він відіграє ключову роль у підтримці нормального функціонування судин шляхом синтезу вазоактивних речовин, у першу чергу оксиду азоту (NO) і ендотеліну, які регулюють тонус судин, агрегацію тромбоцитів і проліферацію гладких елементів судинної стінки [71]. При виникненні дисфункції ендотелій набуває атерогенні властивості зі схильністю до судинозвужувальних реакцій, тромбофілії [80, 81, 176]. До кровотоку потрапляють молекули адгезії, ростові фактори, зростає запальна та окислювальна активність сироватки крові. Ендотеліальнадисфункція супроводжує ускладнення хірургічних втручань і перебіг запальних процесів. Вона є патологічним станом, виникає на тлі порушення продукції ендотеліальних факторів. Це призводить до порушення функції органів і систем організму, які виникають на тлі дисбалансу між продукцією судинорозширювальних, ангіопротекторних, ангіопроліферативних факторів з одного боку і змістом судинозвужувальних, протромботичних, проліферативних з іншого [31, 175].В останні роки активно проводиться вивчення ендотеліальноїдисфункції у хворих на артеріальну гіпертензію, ішемічну хворобу серця, цукровий діабет, гострий та хронічний панкреатит, запальні захворювання товстої кишки, злоякісні новоутворення, у тому числі -травного тракту [175, 167, 175, 184, 207, 240, 245, 258, 263]. Ендотелій бере участь у регуляції судинного тонусу, проникності судин, адгезії тромбоцитів і лейкоцитів, ангіогенезу, тромборезистентності, імунній відповіді, синтезу медіаторів запалення і їх інгібіторів, а також здійснює бар'єрні функції. Важливою функцією ендотелію є продукція оксиду азоту (NО), що підтримує базальний тонус судин і бере участь у здійсненні вазодилятації у відповідь на дію різних стимулів.В останні роки в науковій літературі з'явилася велика кількість робіт, які свідчать про важливу роль оксиду азоту як поліфункціонального регулятора структурно метаболічних процесів [31, 71]. За сучасними уявленнями, хімічний медіатор NО відіграє універсальну роль модулятора у фізіологічній функції серцево-судинної, нервової, імунної , м'язової, дихальної, травної та інших систем організму. Цей месенджер має відношення до розвитку багатьох патологічних процесів; він виступає як патогенетичний регуляторний і медіаторний фактор формування порушень гомеостатичної функції організму; як аутокринна сигнальна молекула, NО бере участь у проведенні сигналу від мембранних рецепторів молекул внутрішньоклітинних структур, у тому числі й по гуанілатциклазному шляху як паракринний фактор, NО вносить частку в злагоджену роботу навколишніх клітин, беручи участь в утворенні молекулярних систем міжклітинної сигналізації [137, 167, 255]. Оксид азоту відповідає за тонус судин, міжклітинну комунікацію, модуляціюнейротрансмісії, рівень імунної цитотоксичності, секрецію медіаторів і гормонів. Поряд з тим, оксид азоту − потенційно токсична молекула, яка широко представлена при гіпертензії, цукровому діабеті, новоутвореннях, нейродегенеративних процесах, атеросклерозі, цирозі печінки, захворюваннях нирок та інших патологічних станах організму. Ця молекула може бути згубною як для клітин, включаючи ракові, так і внутрішньоклітинних патогенних мікроорганізмів. Встановлено, що цитотоксичність NО є результатом утворення великої кількості цих молекул, що супроводжується ініціацією апоптозу [71]. Подвійна дія NО проявляється в його здатності захищати клітину від апоптозних сигналів і здійснювати апоптоз. Буде чи не буде молекула NО володіти цитотоксичними функціями та чи виявиться цитотоксичність, залежить від типу клітини, фази її розвитку, біоелектричного потенціалу, локальної концентрації NО та інших активних форм кисню [209]. Останнім часом отримано багато нових даних про метаболізм NО в живій клітині та структурі NО-синтази. Встановлено, що оксид азоту діє як важливий регулятор таких загальноклітинних процесів,як:експресія генів і функціональна активність мітохондрій. В організмі NО синтезується з амінокислотою L-аргініну. Цей процес являє собою комплексну окислювальну реакцію, що каталізується ферментом NО-синтази, який є полі функціональним.Оксидоредуктаза, що нагадує за низкоювластивостей систему цитохром-Р450-редуктази. У цей час ідентифіковано три ізофермента NОS, які названі відповідно до типів клітин, у яких вони були вперше виявлені; нейрональна (nNОS), індуцибельна (iNОS) або макрофагальна(mNОS) і ендотеліальна (eNОS). Усі ізоформи NОS каталізують утворення NО у відповідь на рецепторну, хімічну, біологічну або фізичну стимуляцію. Механізм дії цих лізоформ ферментів схожий і полягає в наступному: іони Са2+ під впливом нейромедіаторних стимулів надходять у клітину, де зв'язуються в єдиний комплекс з кальцій зв'язуючим білком кальмодуліном. Комплекс Са2+ -кальмодулін виступає як кофактор і активує NОS і продукцію оксиду азоту. Останній, у свою чергу, активує клітинний цитоплазматичний фермент гуанілатциклазу, що призводить до утворення циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), який опосередковує всі ефекти NО через складну систему біохімічних реакцій, ініціюючи численні фізіологічні процеси та розвиток патологічних станів. Вільний радикал NО в клітині швидко взаємодіє з молекулярним киснем,супероксидних аніонів-радикалів і металами гемовмісних і негемових білків. У результаті в клітині утворюються нітрозильні комплекси гемового танегемового заліза. Безпосередньо із сульфгідрильними групами білків взаємодіє NО+, який утворюєтьсяіз NО * після відновлення або взаємодії з металами. При достатній кількості тіолів під впливом NО виникає нітрозилювання і зміна активності металовмісних білків, а також білків, що мають активні цистеїнові центри. Регуляція активності білків нітрозилюванням є одним з важливих механізмів контролю функції білків у клітині. У разі утворення великої кількості NО, останній під впливом NОS може реагувати із супероксидних аніонів, утворюючи іншу активну форму кисню − пероксиннітрат (ОNОО *), який здатний вступати в реакцію відновлення з глутатіоном і вуглекислим газом. У цьому випадку утворюється нітрозопероксикарбонат (ОNО2СО2-), який може викликати хімічну модифікацію реактивних залишків тирозину в білках і супроводжується зміною їх активності. Крім цього, токсичний пероксиннітрат здатний неінзематично продукувати реакційно здатні гідроксильні радикали (ОН *), включаючи, таким чином, молекулу NО в утворення нових активних форм кисню. Такі активні радикали, як: ОН *, NО * − можуть окисляти білки й ліпіди, порушувати структуру біологічних мембран.В основі широкої різноманітності NО-ефектів у клітині лежать − зміна редокс-форми молекули NО, а також додаткові реакції з металами, тіолами й залишками тирозину в складі білків. Підвищення кількості активних форм кисню в клітині може трансформувати ефекти NО із захисних у цитотоксичні, які можуть виникнути не тільки при індукції NОS ендотоксинами, але й при виснаженні в клітині резерву тіолів і підвищенні концентрації активних форм кисню, що призводить до зменшення швидкості нітрозилювання білків. Таким чином, сполучуваність хронічних запальних процесів з розвитком РПЗ є основою для вивчення ролі ендотеліальноїдисфункції в механізмі формування ХП і РПЗ таобгрунтуванням діагностичних і прогностичних критеріїв перебігу захворювання. Ангіогенез − це процес утворення нових кровоносних судин з уже існуючою судинною системою. Він відіграє важливу роль у розвитку, нормального зростання тканини, загоєння ран, репродуктивного циклу в жінок (розвиток плаценти й жовтого тіла, овуляція), а також відіграє головну роль у різних захворюваннях [209, 219, 225, 228, 240, 258]. Особливий інтерес сфокусований на зростанні пухлин. Саме формування нової системи кровопостачання дозволяє пухлині рости [245, 255, 258, 263, 275, 282]. Цей процес, описаний як пухлинний ангіогенез, також є невід'ємною частиною при поширенні пухлинних клітин і зростанні метастазів. Фактори росту є невеликими сигнальними молекулами, які виконують важливі фізіологічні функції на клітинному рівні за допомогою взаємодії з відповідними рецепторами на поверхні клітин. Вони також можуть відігравати суттєву роль в розвитку пухлин за рахунок множинних аутокрінних і паракрінних впливів. Було показано, що фактори росту беруть участь в канцерогенезі, неоангіогенезі, фиброгенезі, пухлинної інвазії і дисемінації, тобто впливають практично на всі важливі клітинні властивості новоутворень [183, 184, 191, 208, 218, 225, 228]. Утворення нових кровоносних судин (ангіогенез) є принципово важливим для зростання і розвитку пухлин процесом. Аваскулярне зростання пухлини можливе тільки до тих пір, поки її обсяг не досягне приблизно 1 мм3, після чого пухлині потрібно васкуляризація. Було продемонстровано, що інгібуванняангіогенезу призводить до припинення росту різних злоякісних новоутворень [282-284]. Тому пухлинний ангіогенез є великий предмет для досліджень. Ступінь інтенсивності утворення нових судин у пухлині може мати прогностичну цінність, а виявлення проангіогенних факторів може сприяти створенню нових таргетних препаратів. У нормальнихумовахангіогенезрегулюєтьсядією про- і антиангіогеннихфакторів[176, 183, 184, 191, 209]. При розвитку раку баланс цихфакторівзміщується в бікактиваторівангіогенезу для того, щобзабезпечитихарчуванняпроліферуючихклітин. На початковихетапахпухлиназнаходиться в «сплячому», аваскулярному стані, вона починаєзбільшуватися в розмірах після так званого «ангіогенногострибка», тобто переходу фенотипу пухлинивід не ангіогенного до ангіогенного. Експресіяпроангіогеннихфакторівможепідвищуватисяпіддієюрізнихстимулів, середякихнизькезначення рН, цитокіни, фактори росту, активованіонкогени, зокрема RAS, абопридушенняфункційгенів-супресорів, а одним з найбільшпотужних і універсальнихрегуляторівпухлинногоангіогенезу є гіпоксія [208, 209, 218, 219, 240]. У 1989 р. французьким медиком Наполеоном Феррара виділено судинний ендотеліальний фактор росту (vascularendothelialgrowthfactor - VEGF) [208].Роль VEGF в організмі людини подвійна. VEGF приймає участь в утворенні судин в усьому організмі. З одного боку, він необхідний для стабільності ендотелія і фізіологічного неоангіогенезу. З іншого боку, VEGF грає провідну роль в патологічному ангіогенезі при пухлинних захворюваннях і є протизапальним цитокіном, що індукує активність макрофагів і ендотелію [207-209, 218]. Група VEGF складається з 6 глікопротеїнів (VEGF-A, -B, -C, -D, -E і фактор росту плаценти PlGF) і 3 типів рецепторів (VEGFR-1, -2, -3). Найбільш поширений фактор VEGF-А або просто VEGF, який має безліч ізоформ. Найбільш великі молекули VEGF (VEGF189 і VEGF206) інтегровані в матрикс, більш дрібні молекули існують в розчинній формі або поєднують ці властивості. Активація каскаду VEGF збільшує виживання ендотеліальних клітин, індукує мітогенез, міграцію, диференціацію клітин, підвищує проникливість судинної стінки, а також сприяє виходу попередників ендотеліальних клітин з кісткового мозку до периферичного кровотоку [208, 245, 251, 263, 282]. На сьогоднішній день VEGF і його фізіологічна активність викликають величезний інтерес і створюють безліч протиріч. Цей фактор є надзвичайно важливим для формування адекватної функціонуючої судинної системи вже в період ембріогенезу і в ранній постнатальний період. Експресія VEGF реіндуціруется під час патологічного ангіогенезу, а саме при ішемії міокарду, сітківки, запалення, прогресування атеросклеротичні бляшки і пухлини тощо [183, 184, 191, 207-209, 218, 219, 225, 228, 240, 267, 271, 283, 284]. Консервативна терапія ХП, як правило, ефективна тільки на початкових стадіях захворювання. З розвитком грубих фіброзних і фіброзно-дегенеративних процесів паренхіми ПЗ, із залученням до патологічного процесу протокової системи та розвитком протокової гіпертензії радикальним є лише хірургічне лікування [11, 15-17, 56, 62, 69, 70, 106, 107], хоча в останні десятиліття, в тому числі і в Україні, проводяться широкі експериментальні дослідження, які спрямовані на пригнічення панкреатичних зірчастих клітин в профілактиці прогресування хронічного панкреатиту [87, 88, 97]. У той же час хірургія ХП є складною, суперечливою проблемою [12, 13, 15, 16, 51, 56, 69, 70, 71, 74, 92, 98, 106]. Прямі оперативні втручання на ПЗ відрізняються значною технічною складністю, високою післяопераційною летальністю (6-9%) і кількістю післяопераційних ускладнень [13, 18, 56, 76, 98, 99, 110, 116, 117, 147, 148, 155, 156]. Основою успішного хірургічного лікування ХП є правильний вибір обсягу операції залежно від змін у самій залозі та системних ускладнень, що виникли [13, 46, 56, 62, 157, 158, 162, 164, 178, 195, 200, 202, 204, 212, 247]. Форми ХП, що вимагають хірургічного лікування, супроводжуються вираженою гіпертензією та дилатацією проток ПЗ, часто в поєднанні з вірсунголітіазом та кістозною трансформацією паренхіми, збільшенням голівки ПЗ, здавленнямінтрапанкреатичної частини загальної жовчної протоки, формуванням біліарної гіпертензії, геморагічними ускладненнями та іншими патологічними проявами [12, 13, 15, 16, 18, 22, 28, 71, 74, 98, 99, 116-118]. Тактика лікування ХП передбачає усунення причин больового синдрому: створення адекватних умов для усунення біліарної та панкреатичної гіпертензії [37, 46, 53, 58, 62, 65, 67, 163, 164, 166, 171, 173, 177, 182, 190, 192, 195, 200]. У хворих з біліарною гіпертензією одним із першочергових завдань підготовчого періоду є боротьба з наслідками механічної жовтяниці, особливо при тривалих термінах з високими рівнями білірубіну (більше 200мкмоль / л) [13]. При виконанні оперативного втручання в умовах МЖ значно підвищується ризик виникнення та прогресування ПН [1, 11, 13, 26, 30], яка супроводжується летальністю 15-52% [33 – 35, 44]. При розвитку МЖ у пацієнтів старшого віку ризик розвитку ПН сягає 60-90%, що в 4 рази вище, якщо відтік жовчі вдається відновити до операції [44, 147, 148, 151]. Тому усунення синдрому МЖ перед основним етапом операції включає комплексну консервативну терапію та декомпресію жовчних проток [44, 72, 148]. Деякі автори рекомендують, у зв'язку з впровадженням мініінвазивних втручань у хворих при біліарній гіпертензії, переглянути показання до виконання до "відкритих" операцій з урахуванням тривалості гіпербілірубінемії, віку пацієнта, наявності супутніх захворювань, а також диференційованого підходу до визначення напрямку консервативної терапії в передопераційному періоду [1, 11, 13, 42, 45, 47, 61, 64, 115, 119]. Низка вчених пропонує виконувати етапні втручання при панкреатодуоденальному раку, пседотуморозному панкреатиті, ускладненому біліарною та панкреатичною гіпертензією [44, 77, 82, 95, 103, 105, 108]. Метою першого етапу є декомпресія біліарної системи за допомогою малоінвазивних методів жовчовідведення.Ціметоди поділяють на 2 групи: ендоскопічні (без порушення цілісності шкіри) і черезшкірні. До першої групи відносять трансдуоденальніхолангіостомії − під ендоскопічним контролем (назобіліарне дренування, ендоскопічна папілосинктеротомія з установкою стента або без); до другої −черезшкірначерезпечінковахолецисто- або холангіостомія під рентгенологічним, ультразвуковим або лапароскопічним контролем, пункційно-дренуючі втручання при наявності ускладнених псевдокістПЗ[5, 90].Припинення ентерального пасажу застійної токсичної жовчі при тривалій МЖ сприяє поліпшенню перебігу захворювання та попередження ентерогепатичної рециркуляції токсичної фракції жовчних кислот. На другому етапі проводиться усунення причини обструкції шляхом ендоскопічного, відкритого або лапароскопічного втручання [47, 54, 55, 58, 64, 76, 78, 91, 92, 145-147, 154-158, 162-164, 180, 182, 186, 188, 190, 193, 195, 200-202, 232, 234-236]. Виконанню біліарногоендопротезування має передувати ретельне клініко-інструментальне дослідження пацієнтів і при виявленні резектабельності виконання радикальної операції відразу ж після досягнутого дозволу холестазу [48, 146, 148, 151, 154, 159]. Існує, однак, і інша точка зору щодо тактики хірургічного лікування МЖ при ХП і РПЗ. Деякі автори ставлять під сумнів необхідність передопераційної декомпресії біліарної системи за допомогою дренажів, вважаючи їх установку причиною інфікування та розвитку гнійних ускладнень в 1/3 хворих, що викликає зростання показників післяопераційної смертності [150]. З іншого боку, аналіз літературних даних свідчить про те, що хірургічне лікування злоякісних новоутворень органів панкреато-дуоденальної зони (2-й етап хірургічного лікування МЖ), часто є малоперспективним і результати його незадовільні [220, 227, 243], тому пропонується ендоскопіческое лікування цієї категорії хворих з ендоскопічною установленням нітіноловихстентів при наявності сумнівів у резектабельності пухлини ПЗ [248, 249, 264, 272]. РезектабельністьРПЗ залишається вельми низькою та коливається в межах 5-42%, до моменту встановлення діагнозу пухлини головки ПЗ віддаленіметастази вже є у 33%, а при раку тіла і хвоста ПЗ - у 75% хворих [161]. За даними О.О. Шалімова та співав. (2000) навітьякщорозмірипухлини не перевищують 1 см, вона не виходить за межі органу і відсутнівидиміметастазиу лімфатичнихвузлах, при патолого-анатомічномудослідженніметастази у парааортальнихлімфовузлахвиявляють, у середньому 50% спостережень.При дуктальній формі раку ПЗ п'ятирічнавиживаність не перевищує 5% [14, 38, 55, 64, 75, 78, 82, 84, 105, 152,161, 181]. Топографо-анатомічні взаємовідносини ПЗ з оточуючими органами, великими судинами (мезентеріальними, ворітної веною, печінкової артерією) і сонячним сплетінням, роблять операцію важко здійснюваною. Радикальною операцією, що застосовується, головним чином, при пухлинах головки ПЗ, є ПДР, що є виключно складним і травматичним втручанням. Це втручання відноситься до розряду найбільш складних оперативних втручань, що супроводжується великою кількістю післяопераційних ускладнень [13, 14, 21, 22, 38, 84, 95, 105, 142, 152, 161, 181, 199, 213]. Найбільш частими з них є неспроможність панкреатодигестівних анастомозів, поліорганна недостатність, гострийпанкреатиту куксі ПЗ з летальністю 5-10% [21, 38]. Зменшення їх кількості сприяє виконання варіантів операції зі збереженням гастродуоденальної і дорзальної панкреатичної артерії, а також використання лапароскопічного доступу [61, 64, 109, 142]. Перехід пухлини головки ПЗ на перешийок і тіло, метастазування в регіонарні лімфовузли, заочеревиннуклітковину, лімфовузли в області черевного стовбура і по ходу селезінкової артерії є показанням до панкреатектомії, а операції виконуються як за допомогою відкритого, так і лапароскопічного доступів [14, 21, 38, 40, 61, 64, 74, 78, 84, 95, 96, 105, 109, 147, 152, 171, 181, 182, 185, 190, 193, 199, 216, 220, 224, 234, 236, 237], з використанням після радикальної операції різних варіантів хіміотерапії [276, 278]. Операція тотальної панкреатектомії не складніше ПДР за умови відсутності інвазії в судини черевного стовбура, проте призводить у післяопераційний період у важку екзокринну недостатність, цукрового діабету зі схильністю до гіпоглікемії тастеатозу печінки[38, 40, 84]. Вивчивши різні варіанти метаболічних розладів та ускладнень у хворих, які перенесли тотальну панкреатектомію, Дронов О.І. зі співавт. рекомендують ретельний відбір пацієнтів для цього обсягу хірургічного лікування з постійним післяопераційним моніторингом і проведенням замісної терапії [38, 40]. Низький відсоток резектабельності, великі технічні труднощі і високий ризик виконання радикальних операцій є причиною того, що більшості хворих на рак ПЗ роблять паліативні втручання, які полягають у створенні біліодігістивних анастомозів, а також різні ендоскопічні втручання, спрямовані, перш за все, на ліквідацію ускладнень захворювання [1, 42, 41, 95, 105]. Показаннями до виконання резекційно-дренуючих операцій на ПЗ є підтверджений ХП з наявністю абдомінального больового синдрому, вірсунгектазієюбільше 5 мм або кістоутворення, екзо- або ендокринна недостатність при відсутності фіброзно-склеротичних і запальних змін голівки ПЗ і збільшення її розмірів при неефективності консервативного тамалоінвазивного лікування [6, 12, 20, 47, 53, 56, 58, 62, 63, 74, 98, 99, 110, 118, 140, 143, 147, 156, 178, 180, 182, 186, 190,196].Ці втручання дозволяють ліквідувати абдомінальний біль панкреатичної та біліарної протокової гіпертензії, обструкцію ДПК, сегментарну портальну гіпертензію, відновлюється фізіологічний пасаж жовчі й соку ПЗ у кишківнику. Але згідно з даними Клименка А. В. та ін., якість життя хворих з ХП при виконанні паренхімозберігаючих дренуючих операцій у віддаленому періоді достовірно краще, ніж після оперативних втручань резекційного типу [53, 54, 56, 58, 145, 149]. Наявність вираженого фіброзу, псевдокіст або запального інфільтрату голівки ПЗ, ураження сусідніх органів, підозра на РПЗ є показанням до застосування резекційних методик: панкреато-дуоденальної резекції (ПДР), операції Беґер, Фрея, Бернської методики та ін. [62, 63, 65, 68-70, 76, 116, 146, 147, 157, 158, 163, 164, 180, 182, 186, 188, 189, 195, 196, 200, 202, 204, 206, 229, 252]. Результати резекційні (ПДР), дуоденозберігаючі (за H. Beger), дренуючі (за Partington-Rochelle), комбіновані (заFrey) втручань у віддаленому періоду незадовільні внаслідок прогресування недостатності екзокринної та ендокринної функцій ПЗ пов'язують більше з прогресуванням фіброзу [63, 65], ніж з недоліками оперативного втручання [186, 188, 195, 252]. Встановлено, що недостатність ендокринної функції виникає приблизно в однакові терміни після різної за обсягом резекції ПЗ [148, 149]. Більшість хірургів при виборі способу хірургічного лікування ХП орієнтуються на дані морфологічних досліджень,що проведені переважно в ділянці голівки ПЗ, і вважають, що в механізмі патогенезу болю провідним є наявність нейроімунного запалення в цій зоні, ірритаційний ефект якого реалізується через нейротрансмітери болю [69, 70, 72, 186, 189]. Спираючись на ці дані, обґрунтовують доцільність застосування резекційних методів лікування ХП (операції Беґер, Фрея, пілорозберігаюча ПДР), спрямовані на усунення можливого джерела ірритації болю, вважаючи, що голівка ПЗ − "пейсмекер" болю при ХП [182, 186, 195, 202, 204, 206, 211, 212, 229, 252, 274, 280]. Найбільш розповсюдженою дуоденозберігаючою операцією при ХП з переважним ураженням голівки є операція H. G. Beger (1980), яка передбачає широку резекцію голівки ПЗ та різні модифікації в залежності від особливостей ураження тіла та хвоста залози та ускладнень захворювання. Широка резекція голівки ПЗ дозволяє ліквідувати запальний процес, запобігти розвитку ускладнень ХП та досягти задовільних віддалених результатів лікування [186, 190, 217]. Субтотальнадуоденозберігаюча резекція голівки ПЖ без перетину ПЗ- Бернська модифікація операції Бегера. На відміну від операції Бегера при Бернськом її варіанті тканина перешийка та тіла залози не відділяється від воротної вени, а ПЗ не перетинається. Після резекції голівки ПЗ, яка виконується так, як і при операції Бегера, з залишком 5-8 мм панкреатичної тканини уздовж її стінки, щоб не порушити кровообіг, утворюється одна порожнина, яка й анастомозується із петлею тонкої кишки, яка виділена за Ру[62, 72, 74, 252]. Операція Ch. F. Freyтехнічно близька до повздовжньої панкреатікоєюностомії, але доповнена резекцією вентральної частини тканини голівки ПЗ. Показаннями до її виконання є глибоке розташування протоків та псевдокіст у збільшеній голівці ПЗ без залучення сусідніх органів. При наявності стриктур у продовж протоки корпокаудального відділу, операція завершується накладенням повздовжнього ПЄА [174, 195, 200, 211, 215]. В останні роки все більше використовуються відіолапароскопічні втручання як при ускладнених формах ХП, та і при РПЗ [61, 64, 109, 171, 232, 234-236]. При порівнянні безпосередніх результатів відкритої талапароскопічної дистальної резекції ПЗ доведено, що основною перевагоюлапароскопічного методу є менша тривалість лікування хворого в стаціонарі після операції, менша інтенсивність і тривалість післяопераційного больового синдрому, особливість загоєння операційної рани, суттєве зменшення частоти утворення післяопераційної грижі [171, 232]. Лапароскопічна резекція ПЗ, на відміну від відкритої, характеризується меншою крововтратою [234,236], раннім поліпшенням біохімічних тестів після операції [109], меншою тривалістю лікування хворого в стаціонарі [61, 64] і післяопераційною смертністю [171, 194, 234].Таким чином, резекційна операція на ПЗ з використанням лапароскопічного доступу є перспективним методом, який має переваги, однак вимагає обґрунтування чітких показань до операції та оптимальної техніки її виконання. Резюме. Аналіз літератури показує, що незважаючи на підвищений інтерес дослідників до проблеми хірургічного лікування хворих на ХП та РПЗ з переважним ураженням голівки, залишаються недостатньо вивченими питання патогенезу, а саме - ролі порушень функції ендотелію в розвитку ускладнень унаслідок структурно-метаболічних порушень в органах. Потребує подальшого уточнення вибір методів диференційної діагностики ХП та РПЗ, розробка математичних моделей прогнозу та встановлення несприятливих факторі ризику, інформативністі і внесоку кожного з них у розвитку післяопераційних ускладнень і летальності при операціях на ПЗ. Також потребують уточнення питання вибору лікувальної тактики і способу хірургічного лікування хворих залежно від важкості патологічного процесу, наявності ускладнень, що останнім часом дискутується фахівцями. Саме цим питанням і присвячена ця робота. РОЗДІЛ 2 МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ 2.1. Характеристика клінічних досліджень. Робота заснована на вивченні результатів хірургічного лікування 156 хворих у віці від 32 до 88 років, які перенесли оперативні втручання у зв'язку з ускладненим перебігом хронічного панкреатиту (ХП)з переважним ураженням голівки підшлункової залози (ПЗ) та раку голівки ПЗ. Усі хворі перебували на лікуванні в Комунальному закладі охорони здоров’я «Обласна клінічна лікарня – центр екстреної медичної допомоги та медицини катастроф» у Харківській області України із січня 2009 р. по серпень 2016 р. Усі хворі розподілені на дві групи: перша –група порівняння (76 хворих: 40 – на ХП; 36 – на рак ПЗ), що знаходилися на лікуванні із січня 2009 р. по квітень 2011 р., і у яких ретроспективно було проведено аналіз лікування та застосовувалися стандартні методики лікування хворих і профілактика в них післяопераційних ускладнень; друга –основнагрупа(80 хворих: 45 – на ХП; 35 – на рак ПЗ), що знаходилися на лікуванні з травня 2012 р. по серпень 2016 р.,і в яких проспективно вивчено ефективність запропонованого лікувально-тактичного підходу, прогнозута профілактики в них післяопераційних ускладнень. Критерії включенняхворих у дослідження: хворі на ХП і рак ПЗіз переважним ураженням голівки ПЗ. Критерії виключення: хворі на IV стадію раку ПЗ; наявність декомпенсації вітальних функцій; хворі на некомпенсований цироз печінки; хворі із синхронним раком. Контрольні лабораторні дослідження виконані в 17 умовно-здорових людей. Дизайн дослідження подано на рисунку 2.1. Вік обстежених хворих становив у середньому 53,2(12,7 (від 37 до 88 років). Співвідношення чоловіки / жінки становило 2,47:1.Розподіл хворих за статтю та віком подано в таблиці 2.1. Таблиця 2.1 Розподіл хворих за статтю та віком (n(156) Вік хворих, років Основна група (n(80) Група порівняння (n(76) Стать чоловіча жіноча чоловіча жіноча Кількість хворих абс. відн., % абс. відн., % абс. відн., % абс. відн., % 30–40 12 7,7 2 1,3 9 5,8 4 2,6 41–50 14 9 3 1,9 11 7,1 3 1,9 51–60 6 3,8 8 5,1 9 5,8 6 3,8 61–70 13 8,4 6 3,8 15 9,6 5 3,2 71-80 8 5,1 3 1,9 5 3,2 2 1,3 80-90 5 3,2 2 1,3 4 2,6 1 0,6 Усього: 58 37,2 24 15,3 53 34,1 21 13,4 В обох групах переважали чоловіки: 58 (37,2 %) (в основній групі та 53 (34,1%) ( у групі порівняння (табл. 2.1). У віці до 60 років в основній групі було 32 хворих (55,2%), у групі порівняння – 29 хворих (54,7%), тобто більшість оперованих хворих були особами працездатного віку, що свідчить про соціальну значущість розглянутої проблеми. Усі хворі були розподілені за причиною захворювання, ці дані подано в таблиці 2.2. Механічна жовтяниця спостерігалася в 16 (21,1%) хворих на ХП з переважним ураженням голівки ПЗ і в 56 (70%) хворих з раком голівки ПЗ. При цьому, за класифікацією В.Е.Смирнова (1974)[114],у 10 (13,9%) хворих спостерігали гостру жовтяницю (до 10 діб), у 36 (50%) − гостру затяжну (від 10 до 30 діб) і у 26 (36,1%) − хронічну механічну жовтяницю (30 діб і більше) (рис. 2.2). Таблиця 2.2 Розподіл хворих щодо причини захворювання Патологія: Кількість хворих Абс. У % 1. Хронічний панкреатит: - без механічної жовтяниці - з механічною жовтяницею 76 60 16 48,7% (78,9%) (21,1%) 2. Рак голівки ПЗ: - без механічної жовтяниці - з механічною жовтяницею 80 24 56 51,3% (30%) (70%) Усього: 156 100% У процесі обстеження у хворих, які аналізувалися, були виявлені інші ускладнення, які подано в таблиці 2.3. Таблиця 2.3. Характер ускладнень, що виявлені в процесі обстеження хворих (n(156) Характер ускладнень Характер патологіїПЗ ХП (n(76) Рак ПЗ (n(80) Абс. % Абс. % 1. Стеноз 12- палої кишки 4 5,3 5 6,2 Здавлювання шлунка або товстої кишки (чи проростання при раку) 5 6,6 3 3,8 Позапечінкова портальна гіпертензія 5 6,6 - - Асцит 3 3,9 7 8,8 Плевральний випіт 5 6,6 6 7,5 Вірсунголітіаз 6 7,9 - - КальцинозПЗ 7 9,2 - - Цукровий діабет 9 11,8 6 7,5 Усього: 44 57,9 27 33,8 Супутні захворювання виявлені в 103 з 156 пацієнтів: у 37 (23,7%) − хронічний алкоголізм, серцево-судинні захворювання та захворювання бронхо-легеневої системи – у25 (16%), цукровий діабет – у 14 (8,97%), жовчнокам'яна хвороба – у 8(5,1%). У 36 (23,1%) з пацієнтів, що досліджувались, відзначалося поєднання наведених вище захворювань. Інші супутні захворювання були виявлені в 19 (12,2%). 69 (44,2%) пацієнтів мали два й більше супутніх захворювань. Нозологічні форми виявлених супутніх захворювань відображені в таблиці 2.4. Таблиця 2.4 Супутні захворювання Ішемічна хвороба серця 7 Гіпертонічна хвороба 12 ХНЗЛ 4 Пневмонія 2 Цукровий діабет 14 Хронічні захворювання нирок 4 Виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки 5 Жовчнокам’яна хвороба 8 Хронічний вірусний гепатит 4 Алкоголізм 37 Інші 6 Усього: 103 2.2. Характеристика лабораторних та інструментальних методів дослідження. Усім хворим були проведені комплексні клініко-лабораторні обстеження, які включали клінічний аналіз крові, сечі, біохімічний аналіз крові, коагулограму за уніфікованими методиками, а також ЕКГ і рентгенологічні дослідження органів грудної та черевної порожнини. Крім перерахованих вище методів, програма обстеження включалавивчення стану оксидантної тапрооксидантної системи за показниками вмісту в крові відновленого глутатіону (Г-SH), вільних сульфгідрильних груп (SH-груп), дієнових кон’югатів (ДК), малонового діальдегіду (МДА) та активністю ферментів каталази, супероксиддисмутази (COД), церулоплазміну. Уміст молекулярного продукту ПОЛ- МДА в сироватці крові визначали флюорометричним методом за реакцією з тіобарбетуровою кислотою, що представлено в роботі Федорової Т.К. (1983)[141].ДК досліджували спектрофотометричним методом, який був описаний КосухінимА.Б. (1987)[66].Активність каталази визначалиелектрофотометричним методом за швидкістю утилізації Н2О2з інкубаційного середовища в кольоровій реакції з молібдатом амонію, що було представлено в роботі ДубініноїЕ.Е. (1988)[41].Активність СОД крові вивчалася спектрофотометричним методом за ступенемінгібування відновленого нітросиньоготетразоліюза методикою Гуревич В.С. (1990)[32].Оксидазна активність церулоплазміну визначалася за методомРавіна, який описано в роботі МошковаК.А.(1985)[86],сутність якого полягає в тому, що безбарвна форма хромогено-парафенілендіаміну окислюється в забарвлену синьо-фіолетову форму (λмах=530 нм). Уміст у крові відновленого глутатіону й сульфгідрильних груп визначався спектрофотометричним методом з реактивом Еллмана. Сутність цього методу полягає у використанні специфічного тіолового реагенту – 5,5 дитіобіснітробензойної кислоти (Реактив Еллмана), яка в реакції тіолдисульфідного обміну легко відновлюється SH-субстратом, утворюючи забарвлений у жовтий колір продукт тіонітробензоат, λмах=412 нм, а методика детально наведена в «Практикуме по биохимии» (1989) [100]. Програма дослідження стану ендотеліальноїдисфункції у хворих на ХП і рак ПЗіз переважним ураженням голівки ПЗ передбачала визначення в сироватці крові як хворих, так і умовно-здорових пацієнтів, продуктів окислення оксиду азоту – нітритів (NО2), нітратів (NО3), S-нітрозотіолу, ендотеліальної (еNоS) таіндуцибельної (іNоS) Nо-синтетази, а також одного із токсичних продуктів окислювального дезамінування амінокислот (L-глутаміну і L-аспарагіну), пуринових азотистих основ – аміаку (NН3).Уміст у сироватці крові NО2, NО3, S-нітрозотіолу та активність еNоS і іNоS визначався у відповідності до методичних рекомендацій Ковальової О.М.та співав. (2007)[60].Аміак у сироватці крові визначався методом іонообмінної хроматографії на іонітах. Після розподілу амінокислот на іонітах, реєстрація їх кількості та аміаку здійснювалася на автоматичному аналізаторі амінокислот Т-339 (Чеська республіка). Кількісне визначення васкулоендотеліальногофактора росту в сироватці кровівизначали на аналізаторі «STATFAX – 303» (США) за допомогою методуімуноферментного аналізу з використанням набору реагентів "HumanVEGF, 96" (InvitrogenCorp., USA, Catalog № KHG0111).Кров у обстежуваних пацієнтів відбирали в ранкові години до прийому їжі з кубітальної вени для отримання плазми без домішок та протягом 30 хв. після забору пробірки з кров'ю доставляли в лабораторію для наступної обробки. Дослідження були виконані на базі лабораторії кафедри біологічної хімії Харківського національного медичного університету (консультант – д. мед. н., д. б. н., професор Жуков В.І.). Морфологічні дослідження виконані на базі кафедри патологічної анатомії та морфології Харківського національного медичного університету (консультант – д. мед. н., професор Сорокіна І.В.). Матеріалом для морфологічного дослідження слугували інтраопераційно резектовані ділянки ПЗ. Матеріал фіксували в 10% нейтральному формаліні, після цього піддавали спиртовій проводці та парафіновій заливці, виготовляли зрізи товщиною 5-6 мкм. Оглядові препарати, забарвлені гематоксиліном й еозином, використовувалися для загальної оцінки стану досліджуваних тканин. Фарбування препаратів фукселіном на еластичні волокна за Вейгертом з докресленнямпікрофусином за методом Ван Гізона використовувалися для виявлення та д