www.likar-praktik.kiev.ua | Практикуючий лікар, №4, 2014 |42 ВЛИЯНИЕ СОЧЕТАННОЙ ТЕРАПИИ АЛЬФА- ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТОЙ И БЕНФОТИАМИНОМ НА ТЕЧЕНИЕ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ Л.В. Журавлева, Е.М. Кривоносова Харьковский национальный медицинский университет © Л.В. Журавлева, Е.М. Кривоносова Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – одна из распространенных медицин- ских и социальных проблем современности. Это связано с множеством патофизиологических процессов, участвующих в ее формировании, а также с глобальной эпидемией ожирения и ассо- циированного с ним метаболического синдрома, важным компонентом которого является НАЖБП [1-6]. Известно, что заболевание характерно для всех возрастных групп, однако наиболее часто диагностируется в среднем и пожилом возрасте, чаще у женщин [4]. Как известно, выделяют сле- дующие формы НАЖБП: - стеатоз (преобладание жировой дистрофии гепатоцитов); - стеатогепатит ((НАСГ), наличие выраженных воспалительных инфильтратов как в строме, так и в паренхиме, наличие очаговых некрозов); - стеатофиброз (пре- обладание фиброза портальной стромы, но без нарушения дольковой структуры); - стеатоцирроз (нарушение дольковой структуры печени). При- нято считать, что жировой гепатоз, развитие кото- рого обусловлено патологическим внутри и/или внеклеточным отложением жировых капель в гепатоцитах предшествует НАСГ, который, в свою очередь, является наиболее значимой клиничес- кой формой и характеризуется скрытым прогрес- сирующим течением с возможным развитием цирроза печени. [7, 8, 9]. Для объяснения пато- генеза НАСГ выдвинута гипотеза «двух толчков». «Первый толчок» – развитие стеатоза печени, как правило, вследствие чрезмерного употребления калорийной пищи, избыточной массы тела и ин- сулинорезистентности, при которой снижается скорость бета-окисления жирных кислот в пече- ни. «Второй толчок» развивается вследствие из- быточной мобилизации свободных жирных кис- лот из периферических депо липидов и их прито- ка в гепатоциты. Причиной этого явления служит снижение чувствительности тканей к инсулину и нарушение поступления глюкозы в клетки, что в конечном итоге ведет к повышению скорости ли- полиза в жировой ткани с возрастанием концен- трации свободных жирных кислот в крови (био- химический цикл Рэндла) [10, 11, 12]. Свободные жирные кислоты, в свою очередь, нарушают эн- дотелиальную функцию за счет продукции сво- бодных радикалов, активации протеинкиназы С и усугубления дислипидемии. В связи с этим, пе- чень можно рассматривать и как орган-мишень, и как непосредственный источник провоспалитель- ных цитокинов, которые обусловливают каскад воспалительных реакций, приводящий к повреж- дению гладкомышечных клеток, дисфункции эндотелия и повреждению самих гепатоцитов, формируя таким образом «порочный» круг» [13]. Эндотелиальная дисфункция – один из важных патологических процессов при метаболическом синдроме и НАЖБП [14, 15, 16, 17, 18]. Считает- ся, что нарушение функционирования эндотелия в условиях воспалительного процесса является инициатором атерогенеза [19]. Измененные уро- вень и компоненты эндотелиоцитов отражают активацию клеток и повреждение эндотелиаль- ного монослоя и поэтому лишь косвенно могут выступать в качестве показателей дисфункции эндотелия. Повреждение эндотелиального слоя проходит последовательные стадии: изменения Резюме В статье определены механизмы формирования неалкогольной жировой болезни печени, к которым относятся оксидативный стресс и эндотелиальная дисфункция. Предложен комплексный метод лечения пациентов с приме- нением бенфотиамина и альфа-липоевой кислоты, способный нивелировать данные патогенетические изменения. Ключевые слова Неалкогольная жировая болезнь печени, инсулинорезистентность, альфа-липоевая кислота, бенфотиамин. ГЕПАТОЛОГИЯ | Практикуючий лікар, №4, 2014 | www.likar-praktik.kiev.ua 43 в гликокаликсе эндотелия, увеличение проница- емости клеток и, наконец, повреждение эндоте- лия, определяемое с помощью циркулирующих в кровотоке эндотелиоцитов [20, 21, 22, 23]. В состоянии стеатоза гепатоциты становятся высокочувствительными к окислительному стрес- су [1, 2, 3, 24]. Это приводит к нарастанию продук- ции свободных радикалов, развитию окислитель- ного стресса, активации перекисного окисления липидов (ПОЛ). Образующиеся при этом продук- ты (малоновый диальдегид, 4-гидроксиноненал) вызывают тяжелые повреждения клеток. В усло- виях окислительного стресса происходит выброс цитокинов, обладающих провоспалительным и профибротическим действием, к числу которых относятся фактор некроза опухоли альфа, транс- формирующий фактор роста бета, интерлейкины 6 и 8. В гепатоцитах снижается синтез АТФ, изме- няется функция макрофагов (в частности, возрас- тает их чувствительность к эндотоксинам). Эти процессы сопровождаются повышением скоро- сти гибели клеток и развитием фиброза печени. Исходя из патогенетических механизмов фор- мирования НАЖБП и непосредственной значи- мой роли оксидативного стресса и эндотелиаль- ной дисфункции оправдано применение пре- паратов с антиоксидантной активностью. Одним из таких препаратов является альфа-липоевая кислота, синтезируемая в организме при окис- лительном декарбоксилировании a-кетокислот и являющаяся эндогенным антиоксидантом [25, 26, 27]. Будучи физиологическим метаболитом тиок- товая кислота регулирует обмен веществ, снижая концентрацию глюкозы в крови, и способствует уменьшению инсулинорезистентности. По харак- теру биохимического воздействия она близка к витаминам группы В, участвует в регулировании липидного и углеводного обмена, стимулирует функцию печени, способствует нормализации обмена холестерина. Антиоксидантный эффект альфа-липоевой кислоты обусловлен наличием двух тиоловых групп в молекуле, а также способ- ностью связывать молекулы радикалов и свобод- ное тканевое железо, предотвращая его участие в ПОЛ. Получены убедительные доказательства того, что альфа-липоевая кислота не только обла- дает самостоятельным антиоксидантным потен- циалом, но и обеспечивает мощную поддержку работы других антиоксидантных звеньев в орга- низме, существенно замедляет жировое пере- рождение печени, обладает антиатерогенными свойствами [28, 29, 30]. Благодаря нормализации обменных процессов и восстановлению окисли- тельно-восстановительного равновесия в гепато- цитах данное вещество снижает повреждающее воздействие токсических веществ, т.е. оказывает протективное действие на печень. Антиоксида- тивный потенциал альфа-липоевой кислоты спо- собствует более эффективной репарации молекул ДНК после повреждения в результате окислитель- ного стресса. Большую заинтересованность врачей приоб- ретает сегодня применение комбинации аль- фа-липоевой кислоты и тиамина, что играет важную коферментную роль в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кисло- ты, α-кетокислот [31]. Альфа-липоевая кислота окисляет связанный с тиамином «активный аль- дегид», ацильный остаток, образующийся при окислительном декарбоксилировании кетокис- лоты, присоединяется к ней и далее переносится на ацетилкоэнзим А. Выраженное коферментное значение тиамина объясняется активностью тиа- миндифосфата (кокарбоксилазы), что позволяет тиамину принимать участие в функционировании нескольких ферментных систем [32]. Кроме того, тиаминдифосфат необходим для функциониро- вания пируватдегидрогеназного и 2-оксоглутарат- дегидрогеназного комплексов, обеспечивающих окислительное декарбоксилирование пирови- ноградной и альфа-кетоглутаровой кислот с вы- свобождением метаболической энергии, которая важна для регуляции обмена углеводов и амино- кислот. От тиаминдифосфата также зависит функ- ционирование цикла трикарбоновых кислот, а благодаря активности транскетолазы обеспечива- ется функционирование пентозофосфатного цик- ла, являющегося поставщиком рибозо-5-фосфата, необходимого для синтеза нуклеиновых кислот и ряда аминокислот [33]. Реакции, обеспечива- емые тиаминдифосфатом, представляют собой альфа-расщепление, приводящее к образованию связанного с тиамином «активного альдегида». Некоферментные функции тиамина (особенно в форме тиаминтрифосфата) участвуют в синапти- ческой передаче нервных импульсов, влияя на высвобождение ацетилхолина из нервных кле- ток и проявляя антихолинэстеразную активность, что обусловливает повышение нервно-мышеч- ной проводимости [34]. Для обеспечения дли- тельного терапевтического эффекта необходимо проводить терапию препаратами, значительно повышающими концентрацию тиамина внутри клетки. Данный эффект обеспечивается при при- еме внутрь жирорастворимого производного ти- амина – бенфотиамина. Его широкий терапевти- ческий потенциал позволяет эффективно исполь- зовать препараты, содержащие бенфотиамин, для регуляции активности свободнорадикальных процессов в коррекции эндотелиальной дисфунк- ции для стабилизации клинического и антиокси- дантного эффекта. Доказано, что бенфотиамин, активируя транскетолазу, препятствует активации патогенетических механизмов путем изменения направления метаболизма промежуточных про- дуктов распада глюкозы – фруктозо-6-фосфата и ГЕПАТОЛОГИЯ www.likar-praktik.kiev.ua | Практикуючий лікар, №4, 2014 |44 глицеральдегид-3-фосфата. Также бенфотиамин способен сделать обратимыми нейрональный и сосудистый дефицит с помощью процессов, проходящих при участии NO [21]. Абсорбция ти- амина из бенфотиамина происходит в 5 раз бы- стрее, чем из препарата, содержащего водорас- творимые формы тиамина. На клеточном уровне эффект от действия бенфотиамина превышает эффект гидрофильного тиамина в 25 раз. Кроме того, благодаря своей жирорастворимой форме, бенфотиамин гораздо легче проходит кишечный резорбционный барьер, что приводит к более вы- сокому уровню его концентрации в крови и тка- нях при сравнительно низких дозах [35, 36]. Цель исследования – определение сочетанно- го влияния альфа-липоевой кислоты и бенфотиа- мина на течение НАЖБП. Материалы и методы Было обследовано 36 пациентов с НАЖБП на фоне метаболического синдрома (22 женщины и 14 мужчин), средний возраст которых составлял 46,5±6,3 лет, имеющие избыточную массу тела (ИМТ–34,07±2,05 кг/м2) в условиях эндокриноло- гического и гастроэнтерологического отделений КУОЗ «ОКБ и ЦЭМП» г. Харькова. Диагноз НАЖБП верифицировался на основании ультразвуковых признаков поражения печени (гепатомегалия или диффузное повышение эхогенности) и биохими- ческих показателей крови. Всем пациентам про- водились следующие лабораторные методы ис- следования: определение аланинаминотрансфе- разы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ)), исследование липидного спек- тра крови (общий холестерин (ОХ), триглицериды (ТГ), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП)). Для уточнения чувствительности тканей к инсули- ну использовался показатель HOMA-IR, который рассчитывался по формуле: Индекс HOMA-IR = инсулин натощак (ммоль/л) х глюкоза натощак (ммоль/л) / 22,5. Для определения выраженности ПОЛ применяли метод учета биохемилюминес- ценции сыворотки крови, основанный на реги- страции электромагнитных излучений оптическо- го диапазона, которые образуются при нефер- ментативном свободнорадикальном окислении липидов сыворотки крови с помощью хемилюми- нометра ХЛМ1Ц-01. Определяли следующие по- казатели: спонтанная хемилюминесценция (СХЛ), хемилюминесценция, индуцируемая железом (ХЛ Fe2+, (светосумма и вспышка)) и хемилюми- несценция, индуцируемая перекисью водорода (ХЛ H2O2, (светосумма и вспышка)). Так же опре- деляли содержание в крови циркулирующих де- сквамированных эндотелиоцитов до и после ман- жеточной пробы методом изоляции клеток эн- дотелия вместе с тромбоцитами с последующим их осаждением с помощью аденозиндифосфата. Цитологический контроль исследуемой клеточ- ной популяции осуществлялся иммунохимически с помощью стрептавидин-биотинового метода с моноклональными антителами к антигену CD-31. В исследование не включали пациентов, прини- мающих гепатотоксичные препараты, имеющих маркеры вирусных гепатитов в сыворотке крови, больных циррозом печени, пациентов с НАСГ в стадии фиброза. Все обследованные больные были разделены на две группы в зависимости от метода лечения: 1-я группа пациентов (n=18) получала комплексную терапию, применяемую при НАЖБП (гипокалорий- ная диета, физическая нагрузка, эссенциальные фосфолипиды), 2-я группа (n=18) дополнительно к комплексной терапии применяла Диалипон®, Фар- мак по 600 мг в сутки внутривенно капельно №10 с последующим приемом внутрь по 600 мг в сочета- нии с Витаксоном, Фармак в таблетках по 1 таблет- ке 3 раза в сутки в течение 6 недель. Контрольную группу составили 10 человек призывного возраста, находившиеся на обследовании. Результаты проводимого исследования опре- делялись через 6 недель после начала терапии. Статистическая обработка результатов исследо- вания была проведена с помощью пакета про- грамм, адаптированных для медико-биологичес- ких исследований. Результаты и их обсуждение При проведении биохимических исследований у всех обследованных нами пациентов с НАЖБП до проводимого лечения были диагностированы синдромы цитолиза и холестаза, что проявлялось увеличением уровня трансаминаз, ЩФ и ГГТП (табл. 1). На фоне назначенной терапии более вы- раженного снижения уровня данных показателей удалось добиться во 2-й группе пациентов, что по- видимому связано с нормализацией обменных процессов и восстановлением окислительно-вос- становительного равновесия в гепатоцитах, т.е. оказанием протективного действия на печень с помощью предложенной терапии. У всех обследованных нами пациентов с НАЖБП было обнаружено увеличение уровней ОХ, ТГ, ЛПНП и снижение уровня ЛПВП. На фоне проводимого лечения воздействия на дислипи- демию удалось добиться в обеих группах, однако во 2-й группе при применении сочетанной тера- пии альфа-липоевой кислотой и бенфотиамином, в большей степени выраженности (табл. 1), что можно связать со снижением концентрации жир- ных кислот, общего холестерина и его эфиров в плазме при применении предложенной терапии. На фоне проводимого лечения лучших ре- зультатов нормализации индекса инсулинорези- ГЕПАТОЛОГИЯ | Практикуючий лікар, №4, 2014 | www.likar-praktik.kiev.ua 45 стентности удалось достичь во 2-й группе с при- менением Витаксона и Диалипона. Преодоление этого патогенетического звена НАЖБП могло быть обусловлено как улучшением обменных процес- сов на фоне активации транскетолазы, изменения направления метаболизма промежуточных про- дуктов распада глюкозы – фруктозо-6-фосфата и глицеральдегид-3-фосфата при использовании бенфотиамина, так и регуляцией обмена веществ альфа-липоевой кислотой, снижающей концентра- цию глюкозы в крови, и, таким образом, способ- ствующей уменьшению инсулинорезистентности. Проведенные исследования антиокислитель- ного состояния сыворотки крови методом био- хемилюминесценции показали снижение анти- окислительного потенциала сыворотки крови у больных НАЖБП (табл. 2). Было установлено по- вышение показателей хемилюминесценции, ин- дуцируемой как перекисью водорода, так и двух- валентным железом у данных больных. Величи- на реакции спонтанной хемилюминесценции, являющаяся основным параметром активности процессов ПОЛ, была достоверно повышена у всех обследованных пациентов. При проведении лечения у пациентов 1-й группы с применением традиционного лечения не удалось добиться же- лаемых результатов – показатели биохемилюми- нисценции практически не изменились. Во 2-й же группе больных выраженность ПОЛ значительно снизилась и нормализовалась, что, очевидно, не- обходимо связать с антиоксидантным эффектом предложенной терапии за счет связывания сво- бодных радикалов, свободного тканевого железа, восстановления глутатиона при использовании предложенной терапии. Содержание циркулирующих в крови эндоте- лиоцитов у больных НАЖБП было повышено по сравнению с группой контроля. После манжеточ- ной пробы уровни клеток также превышали анало- гичные значения у здоровых (табл. 3). Полученные данные свидетельствуют о наличии эндотелиаль- ной дисфункции при НАЖБП, что характеризует важный вклад нарушений функционирования эн- дотелия в патогенез данного заболевания. В 1-й группе больных после применения традиционной терапии показатели циркулирующих эндотелио- цитов достоверно не снижались, в отличие от 2-й группы пациентов, где терапия бенфотиамином и альфа-липоевой кислотой приводила к значитель- ному снижению данных клеток как до, так и после Таблица 1. Биохимические показатели крови у обследуемых пациентов Таблица 2. Показатели биохемилюминесценции крови у больных НАЖБП Примечания: * р < 0,05 – при сравнении с контролем; ** р < 0,05 – при сравнении идентичных показателей после лечения между группами Примечания: р < 0,05; * различия статистически достоверны по сравнению с контрольной группой, ** – р < 0,05 – при сравнении идентичных показате- лей после лечения между группами Показатель Контроль (n=10) 1-я группа (n=18) 2-я группа (n=18) до лечения после лечения до лечения после лечения О. холестерин, ммоль/л 4,80±0.78 5,33 ±1,69* 5,31±1,12*/ ** 5,31 ±1,59* 4,98±0,55*/** Триглицериды, ммоль/л 0, 75±0,32 1,27± 0,65* 1,15±0,52*/ ** 1,26± 0,53* 1,01±0,05*/** ЛПВП, ммоль/л 0,98±0,05 0,88 ±0,04 * 1,04±0,05 */** 0,87 ±0,04* 1,08±0,06 */** ЛПНП, ммоль/л 2,04±0,76 5,52±1,21 * 3,03±0,96 */ ** 5,51±1,20* 2,45±0,99 */** АлАТ, ЕД/л 17,22±11,12 42,79±18,46 * 26,20±15,93 */** 43,09±18,26* 20,55±10,02 */** АсАТ, ЕД/л 16,01±10,31 40,48±17,17 * 37,96±12,73 */** 41,47±19,15* 20,14±9,00 */** ГГТП, ЕД/л 18,71±10,13 37,96±26,66 * 36,30±32,86 */** 36,96±26,56* 25,70±13,42 */** ЩФ, ЕД/л 55,21±12,04 97,19±29,12 * 96,30±31,15 */** 97,19±28,11* 85,21±24,0 */** Индекс НОМА-IR 15,1±1,2 39,7±0,9 * 20,0±0,7 */** 39,8±0,9* 18,1±0,8 */** Показатель Контроль (n=10) 1-я группа (n=18) 2-я группа (n=18) до лечения после лечения до лечения после лечения СХЛ, имп/с 28±2 78±1* 66±1*/** 76±2* 35±2*/** ХЛ Н2О2, имп/с, вспышка 2970±50 3720±70* 3570±60*/** 3340±80* 2870±50*/** ХЛ Н2О2, имп/с, светосумма 1176±30 1630±40* 156±30*/** 1635±50* 1178±30*/** ХЛ Fe2+, имп/с, вспышка 606±18 780±12* 772±18*/** 805±15* 608±19*/** ХЛ Fe2+, имп/с, светосумма 91±4 150±8* 144±7*/** 142±7* 94±4*/** Показатель Контроль, (n=10) 1-я группа 2-я группа До лечения После лечения До лечения После лечения до после до после до после до после до после Циркулирующие десквамиро- ванные эпителиоциты (количество клеток × 104/л) 3,05±0,2 5,9±0,33 4,64±0,33* 9,23±0,78* 4,6±0,71 */** 9,2±0,88 */** 4,66±0,37* 9,2±0,88* 3,3±0,36 */** 5,99±0,35 */** Таблица 3. Содержание десквамированных циркулирующих эпителиоцитов у больных с НАЖБП в динамике лечения Примечания: * р < 0,05 – при сравнении с контролем; ** р < 0,05 – при сравнении идентичных показателей после лечения между группами; до – до ман- жетки; после – после манжетки ГЕПАТОЛОГИЯ www.likar-praktik.kiev.ua | Практикуючий лікар, №4, 2014 |46 манжеточной пробы (табл. 3). Данный факт следеут связать как с подавлением синтеза оксида азота гепато- цитами, т.е. купированием реологических расстройств и сосудистых нарушений на фоне лечения альфа-липо- евой кислотой (Диалипон®), так и с эндотелий-протек- тивным действием бенфотиамина (Витаксона). Таким образом, НАЖБП сопровождается инсу- линорезистентностью на фоне метаболического синдрома, что ведет к нарушению поступления глюкозы в клетки, повышению скорости липоли- за в жировой ткани с возрастанием концентрации свободных жирных кислот в крови. Свободные жирные кислоты, в свою очередь, нарушают эн- дотелиальную функцию за счет продукции сво- бодных радикалов, активации протеинкиназы С и усугубления дислипидемии. В состоянии стеатоза гепатоциты становятся высокочувствительными к окислительному стрессу. Это приводит к нараста- нию продукции свободных радикалов, развитию окислительного стресса, активации ПОЛ. Исходя из патогенетических механизмов формирования НАЖБП и непосредственной роли оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции, в данном случае оправдано применение препаратов с ан- тиоксидантной активностью. Предложенная со- четанная терапия НАЖБП альфа-липоевой кисло- той и бенфотиамином способна в должной мере ингибировать оксидативный стресс и эндотели- альную дисфункцию у пациентов, таким обра- зом, внося свой вклад в купирование механизмов формирования данного заболевания. Выводы 1. Одними из патогенетических механизмов фор- мирования НАЖБП являются оксидативный стресс и эндотелиальная дисфункция, которые связаны с накоплением свободных жирных кислот в крови, что ведет к усугублению дис- липидемии. 2. Традиционная терапия не способна ингибировать данные патогенетические механизмы НАЖБП. Предложенная комплексная терапия, включаю- щая также альфа-липоевую кислоту (Диалипон®, Фармак) и бенфотиамин (Витаксон®, Фармак), в большей мере воздействует на дислипидемию и ферментный обмен в печени, уменьшение инсулинорезистентности, а также компенсиру- ет оксидативный стресс и энотелиальную дис- функцию. Это связано с улучшением обменных процессов, антиоксидантным и эндотелий- протективным действием данных веществ. Список использованной литературы 1. Зилов А.В. Печень при метаболическом синдроме и инсулинорезистентности: взгляд эндокринолога / А.В. Зилов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2005. - №5. - С. 14-18. 2. Звягинцева Т.Д. Метаболический синдром и органы пищеварения / Т.Д. Звягинцева, А.И. Чернобай // Мистецтво лікування. - № 6/1, 2009, С. 38-39. 3. Корнеева О.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени у пациентов с метаболическим синдромом. / О.Н. Корнеева, О.М. Драпкина // Россий- ский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (приложение №29). - Том 1 № XVII. - 2007. - С. 65. 4. Almeda-Valdes, P. Metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease / P. Almeda-Valdes, D. Cuevas-Ramos, C.A. Aguilar-Salinas // Annals of Hepatology. - 2009. - Vol. 8 (1). - S. 18-24. 5. Мехтиев С.П., Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Бращенкова А.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение. Лечащий врач. - 2008. - №2. - С. 29-37. 6. Подымова С.Д. Жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит. Клинико-морфологические особенности. Прогноз. Лечение. РМЖ. - 2005. - №2. - С. 61. 7. Буеверов А.О. Неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит / А.О. Буеверов // Врач. - 2006. - №7. - С. 33-37. 8. Грищенко Е.Б. Неалкогольная жировая болезнь печени: фармакоэкономические аспекты терапии / Е.Б. Грищенко, М.И. Щекина // Гастроэнтерология. - №1. - 2011. 9. Бабак О.Я., Колесникова Е.В. От механизмов повреждения - к фармакологической коррекции стеатоза и стеатогепатита. Здоров’я України. 2010. - №9. - С 60-61. 10. Medina J., Fernández-Salazar L.I., GarcТa-Buey L., Moreno-Otero R. Approach to the pathogenesis and treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Diabetes Care. - 2004. - №27 (8). - Р. 2057-66. 11. Ekstedt M. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes / М. Ekstedt, L.E. Franzen, U.L. Mathiesen [et al.] // Hepatology. - 2006. - Vol. 44 (4). - P. 802-805. 12. Keith G Tolman1 and Anthony S Dalpiaz Treatment of non-alcoholic fatty liver disease // Ther Clin Risk Manag. 2007, December. - Vol. 3(6). - Р. 1153-1163. 13. Егорова Е.Г. Инсулинорезистентностъ - основа метаболического синдрома. Эксп. и клин. гастроэнтерол. 2007. - №1. 14. Ягода А.В. Метаболический синдром и сосудистый эндотелий / А.В. Ягода, В.М. Яковлев. - Ставрополь, 2008. - 208 с. 15. Нигиян З.В. Эндотелиальная дисфункция и возможности ее медикаментозной коррекции при неалкогольной жировой болезни печени / З.В. Ни- гиян, Г.Г. Бабашева // Вестник молодого ученого, Ставрополь. - 2012, № 1 (1). - С. 9-12. 16. Волошин П.В. Эндотелиальная дисфункция при церебровасулярной патологии / П.В. Волошин, В.А. Малахов, А.Н. Завгородняя. - Харьков, 2006. - 92 с. 17. Shankar S.S. Еndothelial function is impaired in non-alcoholic steatohepatitis / S.S. Shankar, N. Chalasani, H.O. Steinberg // Antiviral. Therapy. - 2005, Suppl. 3. - P. 36 (abstr. 57). 18. Villanova N. Endothelial dysfunction and cardiovascular risk profile in nonalcoholic fatty liver disease / N. Villanova, S. Moscatiello, S. Ramilli [et al.] // Hepatology. - 2005. - Vol. 42 (2). - P. 473-480. 19. Erdbruegger U. Circulating endothelial cells: A novel marker of endothelial damage / U. Erdbruegger, M. Haubitz, A. Woywodt // Clinica Chimica Acta. - 2006. - Vol. 373. - P. 17-26. 20. Minchali R.D. Transport across the endothelium: regulation of endothelial permeability / R.D. Minchali, A.B. Malik // Handb. Exp. Pharmacol. - 2006. - Vol. 176 (1). - P. 107-144. 21. Tiritilli A. Nitric oxide (NO), vascular protection factor. Biology, physiological role and biochemistry of NO / A. Tiritilli // Presse Med. - 1999. - V. 13/27, №21. - Р. 1061-1064. ГЕПАТОЛОГИЯ | Практикуючий лікар, №4, 2014 | www.likar-praktik.kiev.ua 47 Надійшла до редакції 23.10.2014 EffEct of combination thErapy with alpha-lipoic acid and bEnfotiamin for a non-alcoholic fatty livEr disEasE L.V. Zhuravlyova, E.M. Krivonosova summary the article defines the mechanisms of non-alcoholic fatty liver disease which include oxidative stress and endothelial dysfunction. a comprehensive treatment of patients with the use of benfotiamin and alpha-lipoic acid capable of leveling data pathogenetic changes. Keywords: non-alcoholic fatty liver disease, insulin resistance, alpha lipoic acid, benfotiamin. 22. Govers R. Cellular regulation of endothelial nitric oxide synthase / R. Govers, J. Rabelink // Am. J. Physiol. - 2001. - V. 280. - Р. 193-206. 23. Rongen G.A. Endothelium and the regulation of vascular tone with emphasis on the role of nitric oxide. Physiology, pathophysiology and clinical implications / G.A. Rongen, P. Smits, T. Thien // Neth. J. Med. - 1994. - V. 44, №1. - Р. 26-35. 24. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меньщикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков и др. - М.: Слово, 2006. - 553 с. 25. Генделека Г.Ф. Антиоксидантная терапия с помощью альфа-липоевой кислоты / Г.Ф. Генделека // Международный эндокринологический жур- нал. - 2011, № 5 (37). 26. Антонова К.Б. Роль и место тиоктовой кислоты в комплексной терапии сахарного диабета / К.Б. Антонова, А.В. Недосугова // Трудный пациент. - 2008. - № 6. - С. 17-22. 27. Бустаманте Дж. Метаболизм альфа-липоевой кислоты в печени при различных формах патологии / Бустаманте Дж., Лодж Дж., Маркочи А. и др // Международный мед. журнал. - 2001. - № 2. - С. 133-141. 28. Лукьянчук В.Д. Современный взгляд на фармакологию альфа-липоевой кислоты / В.Д. Лукьянчук, О.Д. Немятых // Журнал практич. лікаря. - 2003. - № 3. - С. 61-64. 29. Маев И.А. Роль тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты в терапии неалкогольной жировой болезни печени / И.В.Маев, Д.Т. Дичева, Д.Н. Андреев // «Гастроэнтерология, приложение Consilium medicum». - 2011, № 2. - С. 82-84. 30. Schupke H., Hempel R., Peter G. et al. New metabolic pathways of alpha-lipoic acid. Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals 2001. - №29 (6). - Р. 855-62. 31. Мурашко Н.К. Бенфотіамін - новий шлях корекції ендотеліальної дисфункції в лікуванні серцево-судинних захворювань / Н.К. Мурашко, П.П. Кравчун // Ліки України. - 2009, № 5 (131). - С. 87-91. 32. Ромейко Д.И. Роль витаминов группы В в лечении и профилактике диабетической нейропатии/ Д.И. Ромейко // Медицинские новости. - 2008, №3. 33. Malecka S.A. Prophylactic and therapeutic application of thiamine (vitamin B1) - a new point of view / S.A. Malecka, K. Poprawski, B. Bilski // Wiad. Lek. - 2006. - V. 59, №5–6. - P. 383-387. 34. Bolander F.F. Vitamins: not just for enzymes / F.F. Bolander // Curr. Opin. Invest. Drugs. - 2006. - V. 7, №10. - P. 912-915. 35. Harper C. Thiamine (vitamin B1) deficiency and associated brain damage is still common throughout the world and prevention is simple and safe! / C. Harper // Eur. J. Neurol. - 2006. - V. 13, №10. - P. 1078-1082. 36. Mitochondrial function and toxicity: role of B vitamins on the one-carbon transfer pathways / F. Depeint, W.R. Bruce, N. Shangari // Chem. Biol. Interact. - 2006. - V. 163, №1–2. - P. 113-132. ГЕПАТОЛОГИЯ