ОГЛЯДИ СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ № 3 (65) • 2012 71 ISSN 1727�5725 На протяжении последних 50 лет биопсия пе� чени является золотым стандартом для оп� ределения стадии фиброза печени. Этот метод позволяет не только получить информацию о фиброзе, но и выявить другие повреждения пече� ни (воспаление, некроз, накопление железа и ме� ди). Существенными недостатками данного ме� тода являются недоступность, высокая стои� мость, неточность патологических интерпрета� ций [3]. Кроме этого, существует определенный риск заболеваемости и смертности, болезненнос� ти анализа, возникновения гипотензии и внут� ренних кровотечений, повреждения билиарной системы. Частота госпитализации после биопсии составляют 1—5 %, серьезных осложнений — 0,57 %, смертности — 0,009—0,12 % [45]. По этим причинам многие пациенты отказываются от биопсии. В последние годы значительно возрос интерес к разработке неинвазивных биохимичес� ких суррогатных маркеров. Сывороточные тесты фиброза печени, как альтернатива биопсии пече� ни, дешевле, безопаснее и более точные. Отсут� ствие точных неинвазивных методов выявления фиброза печени на ранних стадиях и определе� ния степени фиброза является основным лими� тирующим фактором при проведении клиничес� ких и научных исследований патологии печени. Трудности разработки неинвазивных биомар� керов фиброза печени заключаются в том, что процессы фиброгенеза, помимо патологических состояний, также сопровождают нормальный от� вет на повреждение, инвазию патогенов и многие другие этиологические факторы. Другая пробле� ма заключается в точности оценки степени фиб� роза и стоимости биомаркеров или панели био� маркеров. Основываясь на клинических и науч� ных данных, идеальный маркер фиброза печени должен соответствовать следующим требовани� ям: быть высокочувствительным и специфич� ным в идентификации различных стадий фибро� за; простым в использовании, безопасным, недо� рогим и воспроизводимым; применимым для мо� ниторинга прогрессирования или регрессии за� болевания; чувствительным, специфичным, спо� собным отличить воспаление, вызванное други� ми заболеваниями. Биология фиброза печени, основные биомаркеры Маркеры фиброза разделяют на основные и неосновные. К основным относят маркеры, явля� ющиеся фрагментами матрикса печени, проду� цируемого звездчатыми клетками печени (ЗКП) в процессе ремоделирования внеклеточного мат� рикса. Неосновные маркеры — это молекулы, высвобождаемые в кровь вследствие воспаления печени, регуляторные молекулы, синтезируемые и секретируемые печенью, а также маркеры, ха� рактеризующие процессы повреждения функ� ции печени, такие как инсулинорезистентность. Основные и неосновные маркеры могут быть ис� пользованы отдельно и в комбинации. Основным источником продукции внеклеточ� ного матрикса являются миофибробласты (МФ). Многие типы клеток различного проис� хождения способны превращаться в фиброген� УДК 616.36�004�072 О.Я. Бабак, Н.А. Кравченко ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины», Харьков Сывороточные биомаркеры и фибротесты в диагностике фиброза печени: недостатки и перспективы Ключевые слова Неалкогольная жировая болезнь печени, фиброз печени, фибротесты, биомаркеры. ОГЛЯДИ СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ№ 3 (65) • 201272 ные МФ. Некоторые эпителиальные клетки, включая гепатоциты и билиарные эпители� альные клетки (холангиоциты) могут активиро� ваться и функционировать как МФ посредством эпителиально�мезинхимальной транзиции [37], но основным источником МФ в печени являют� ся покоящиеся ЗКП, также известные как клет� ки Ito или перисинусоидальные клетки прост� ранства Disse, накапливающие ретиноиды. Карбокситерминальный пептид проколлагена I типа (PICP) и аминотерминальный пептид проколлагена III типа (PIIINP) относятся к ос� новным маркерам. При фиброгенезе уровень PICP увеличивает в 8 раз. Соотношение I/III коллагенов изменяется от 1:1 при отсутствии за� болевания до 1:2 при циррозе печени [10]. При остром гепатите уровень сывороточного PIIINP коррелирует с уровнем аминотрансфераз. В слу� чае хронической болезни печени уровень PIIINP отражает стадию фиброза печени [18], но этот показатель не является специфичным, так как его повышение имеет место также в случае акро� мегалии, фиброза легких, хронического панкреа� тита и при ревматологических заболеваниях. Матриксные металлопротеиназы (MMPs) раз� рушают внеклеточный матрикс и базальные мембраны. В качестве маркеров фиброза иссле� дуют три MMPs: ММР�2 (желатиназа�А), ММР�3 (стромелизин), ММР�9 (желатиназа�В). Перспективность ММР�2 как маркера фиброза печени подвергается сомнению. В отличие от ММР�2 значимость оценки уровня ММР�9 дока� зана в диагностике гепатоцеллюлярной карцино� мы. Тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТIMPs) модулируют активность и функции ММРs. ТIMP�1 контролирует активность боль� шинства MMPs. ТIMP�2 специфически ингиби� рует MMP�2. ТIMPs�зависимое ингибирование деградации внеклеточного матрикса может спо� собствовать развитию фиброза печени. При хро� нической болезни печени активность ТIMPs по� вышена [2]. Трансформирующий фактор роста β1 (TGF�β1) — цитокин с плейотропным действием— участвует в росте тканей, дифференциации, продукции внеклеточного матрикса и иммунном ответе. Из� вестны три формы этого фактора, но только TGF�β1 связан с фиброгенезом печени [3]. Его значимость как маркера фиброза интенсивно ис� следуется. Гиалуроновая кислота (ГК) относится к глюко� зоаминогликанам и является компонентом вне� клеточного матрикса, синтезируемого ЗКП. ГК признана лучшим биомаркером фиброза печени (площадь под ROC�кривой (AUROC) составля� ет 0,97) [21]. Негативное прогностическое значе� ние (NPV) ГК выше по сравнению с позитивным (PPV) (соответственно 98—100 и 61 %), что яв� ляется основным преимуществом этого показа� теля в определении прогрессирующего фиброза и цирроза [10]. В качестве маркеров, имеющих отношение к ремоделированию и деградации внеклеточного матрикса, также рассматривают Ykl�40 (хонд� рекс), ламинин, фактор роста соединительной ткани [3]. Параоксаназа 1 (PON�1) обладает ан� тиоксидантными свойствами, гидролизует ли� пидные пероксиды, оказывает влияние на апоп� тические процессы. Фермент был предложен в качестве потенциального теста для оценки функ� ции печени, но его клиническое применение ог� раничено из�за нестабильности и токсичности субстрата параоксона [6]. Базальная и стимули� рованная активность PON�1 снижена в случае хронического гепатита и при циррозе. Дополни� тельное к пяти стандартным биохимическим тес� там измерение активности PON�1 повышает точ� ность определения гепатита. Использование основных сывороточных био� маркеров фиброза ограничено, поскольку они отражают интенсивность процессов накопления и деградации. Накопление матрикса может не определяться при отсутствии воспаления. Фибротесты, неосновные биомаркеры фиброза Ни один из существующих маркеров не отвеча� ет требованиям, изложенным выше, но несколько маркеров, включенных в фибротест, более точно выявляют патологию и ее стадии (табл. 1). Соотношение активности ферментов, поступа� ющих в кровь из поврежденных гепатоцитов (АСТ/АЛТ), является компонентом многих тес� тов. В случае жировой инфильтрации печени и при многих формах острого и хронического пов� реждения печени величина этого показателя рав� на единице или меньше, но при алкогольном ге� патите часто бывает больше 2. Индекс APRI (AST�to�platelet ratio index) ис� пользовали как суррогатный маркер для выяв� ления значительного фиброза печени при коин� фекции HIV�HCV. В настоящее время его так� же применяют для определения прогрессирую� щего фиброза при моноинфекции HIV [7, 19], но последний мета�анализ показал, что этот тест может идентифицировать фиброз, связан� ный с гепатитом С, только с умеренной сте� пенью точности. Индекс PGA включает анализ таких показате� лей, как протромбиновый индекс, уровень гам� ма�глутимилтрансферазы (ГГТ) и аполипопро� теина А1 (апоА1). Модификация этого индекса ОГЛЯДИ СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ № 3 (65) • 2012 73 Таблица 1. Чувствительность и специфичность сывороточных тестов/маркеров в диагностике фиброза печени Тест Компоненты К ол ич ес тв о па ци ен то в C ut �o ff s Степень фиброза Ч ув ст ви те ль но ст ь/ сп ец иф ич но ст ь, % P P V /N P V, % A U R O C И ст оч ни к AAR АСТ, АЛТ 145 0,8 Прогрессирующий фиброз 53/100 —/93 0,83 [9] 541 — Прогрессирующий фиброз 74/78 — 0,742 [40] APRI АСТ, количество тромбоцитов 235 — Значительный фиброз Тяжелый фиброз Цирроз 89/75 — — — 0,866 0,861 0,842 [7] 541 — Прогрессирующий фиброз — — 0,73 [40] 145 — Прогрессирующий фиброз — — 0,67 [29] PGA Протромбиновый индекс, ГГТ, апоА1 — — — 91/81 — — [20] Forns индекс Возраст, количество тромбоцитов, ГГТ, уровень ХС — — — 94/51 — — [34] FibroSpect II ГК, TIMP�1, α2�МГ — — — 84/67 — — [30] FibroTest/ FibroSure Возраст, пол, α2�МГ, γ2�глобулин, апоА1, ГГТ, общий билирубин — — — 75/85 54/90 0,81 [29] 170 0,3 0,7 F ≥ 2 (Brunt/Kleiner) 77/77 15/98 73/76 33/98 0,88 — [30] 0,3 0,7 F ≥ 3 (Brunt/Kleiner) 92/71 25/97 60/89 — — 0,84 FibroMeter Возраст, маса тела, уровень глюкозы натощак, АСТ, АЛТ, ферритин, количество тромбоцитов 235 F ≥ 2 (Metavir) 78,5/95,9 87,9/92,1 0,943 [5] 114 < 0,611 F0, F1 и F3, F4 F1, F2 и F3, F4 F0—F3 и F4 — — — — — — 0,952 0,950 0,880 [4] HepaScore Возраст, количество тромбоцитов, ГГТ, α2�МГ 512 — Прогрессирующий фиброз Тяжелый фиброз Цирроз 63/89 — 0,81 0,82 0,88 [11] FIB�4 Количество тромбоцитов, АСТ, АЛТ, возраст 54 HIV�HCV�коинфекция (Ishak) 0—3 и 4—6 70/74 80/90 0,802 [42] 145 HCV, прогрессирующий фиброз 70/97 — 0,85 [44] Цирроз — — 0,91 SHASTA индекс ГК, АСТ, альбумин 95 0,8 HIV�HCV�коинфекция —/100 100/— — [16] < 0,3 —/88 —/94 — OELF/ELF Возраст, ГК, PIIINP, TIMP�1 182 — F0 и F3, F4 90/41 — 0,98 [14] BARD шкала АСТ/АЛТ, ИМТ, наличие диабета 138 — — 51/77 45/81 0,67 [36] 827 — Исключение прогрессирующего фиброза — —/96 0,81 [14] 541 — Прогрессирующий фиброз — — 0,70 [40] 145 — Прогрессирующий фиброз 89/44 25/95 0,77 [29] ОГЛЯДИ СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ№ 3 (65) • 201274 Таблица 1. Продолжение Тест Компоненты К ол ич ес тв о па ци ен то в C ut �o ff s Степень фиброза Ч ув ст ви те ль но ст ь/ сп ец иф ич но ст ь, % P P V /N P V, % A U R O C И ст оч ни к NFS Возраст, гипергликемия, ИМТ, количество тромбоцитов, альбумин, АСТ/АЛТ 733 –1,455 F ≥ 3 (Brunt) 77/71 52/88 0,82* [1] 0,675 F ≥ 3 (Brunt) — — 0,768 [1] 253 — F ≥ 3 (Brunt) — — 0,81 [40] 541 — F ≥ 3 (Brunt) — 72/92 0,884 [29] 145 — Тяжелый фиброз Цирроз — — — — 0,932 0,902 [4] NASHTest Возраст, пол, ИМТ, ТГ, ХС, α2�МГ, ГГТ, АСТ, АЛТ, гаптоглобин, апоА1, общий билирубин 257 — Стеатоз ≥ 5 (Kleiner) 29/98 91/71 0,79 [31] SteatoTest 6 параметров FibroTest + ИМТ, ХС, ТГ, глюкоза, возраст, пол 257 — — 85—100/ 83—100 — — [31] Palecar индекс Возраст > 50 лет, женский пол, АСТ ≥ 45 ЕД/л, АСТ/АЛТ ≥ 0,8, ИМТ ≥ 30 кг/м2, гиалуронат ≥ 55 мкг/л 80 — F ≥ 3 (Brunt) 74/66 68/71 0,76 [27] Shimada индекс Уровень сывороточного адипонектина, HOMA�IR, 7s коллаген IV типа 85 — Стеатоз ≥ 5 (Kleiner) 94/74 94/74 — [41] ВААТ шкала ИМТ, возраст, АЛТ, ТГ 733 — F ≥ 2 (Metavir) 71/80 61/86 0,84 [33] NS шкала 7s коллаген IV типа, ГК 112 Колл. ≥ 5 или ГК ≥ 50 F ≥ 3 (Brunt) 96/63 66/95 — [3] Колл. ≥ 5 и ГК ≥ 50 54/92 84/73 — Примечание. * Тест широко используется в клинической практике. АСТ — аспартатаминотрансфераза, АЛТ — аланинаминотрансфераза; апоА — аполипопротеин(А; НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени; НАСГ — неалкогольный стеатогепатит; ИМТ — индекс массы тела; α2(МГ — α2(макроглобулин; ГГТ — гамма(глутаминтрансфераза; ТГ — триглецириды; ХС — холестерин. (PGAА) дополнительно включает уровень α2� макроглобулина (α2�МГ). При хронической бо� лезни печени индекс PGA связан с воспалением (p < 0,01) и фиброзом (p < 0,05), но точность оп� ределения степени фиброза остается относи� тельно низкой [5] (см. табл. 1). Индекс Forns включает три рутинных клини� ческих анализа (см. табл. 1). Метод может быть использован для дифференциации пациентов со слабовыраженным (F0—F1) и значительно вы� раженным фиброзом (F2—F4), но точность диф� ференциации F2 от F4 низкая. Индекс Forns был применен как прогностический для контроля от� вета на анти HCV�терапию [40]. У 512 пациентов с HCV тест HepaScore был ус� пешно применен для выявления прогрессирую� щего фиброза (AUROC = 0,81), тяжелого фибро� за (AUROC = 0,82) и цирроза (AUROC = 0,88). Важно, что тест HepaScore может быть выполнен автоматически в одном образце [11] (см. табл. 1). В тесте FIB�4 для оценки фиброза используют комбинацию возраста с тремя стандартными биохимическими анализами (см. табл. 1). Ис� пользуя этот индекс при исследовании лиц с HIV�HCV�коинфекцией корректно классифи� цируют 87 % случаев фиброза. В дифференциа� ции фиброза согласно классификации Ishak 0—3 от 4—6 AUROC составляет 0,765, чувствитель� ность — 70 % и специфичность — 97 % [4, 5]. Этот тест был использован [44] в большой когорте па� циентов с HCV�моноинфекцией. Значение AUROC составляло 0,85 для значительно выра� ОГЛЯДИ СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ № 3 (65) • 2012 75 женного фиброза и 0,91 — для цирроза [46]. У па� циентов с НАЖБП при диагностике прогресси� рующего фиброза тест FIB�4 демонстрирует сходные результаты с использованием соотно� шения АСТ/АЛТ. В случае cut�off 1,3 значение AUROC соответствует 0,86, чувствительность — 85 %, специфичность — 65 % и NPV — 95 %. При сравнении нескольких неинвазивных маркеров фиброза среди 541 пациента с НАЖБП FIB�4 показал более высокое значение AUROC (0,802), PPV и NPV (соответственно 80 и 90 %) для диаг� ноза прогрессирующего фиброза. В этом иссле� довании для шкалы NFS (NAFLD fibrosis score) фиброза при НАЖБП, AAR, APRI, АСТ/коли� чество тромбоцитов и шкалы BARD значение AUROC составляло соответственно 0,768, 0,742, 0,73, 0,72 и 0,70 [3, 40]. Индекс SHASTA был применен в когорте 95 пациентов с HIV�HCV�коинфекцией [16]. При использовании cut�off 0,8 специфичность метода составила 100 %, PPV — 100 %, но тест применим к менее чем 5 % пациентов. В случае сut off ниже 0,30 показатель специфичности составляет 88 %, NPV — 94 %. Более чем у 42 % пациентов опреде� лены крайние значения, 58 % классифицирова� ны по шкале между 0,3 и 0,8. Индекс SHASTA у пациентов с HIV�HCV является предпочтитель� ным по сравнению с тестом APRI (см. табл. 1). В тесте FIBROSpect II для определения степе� ни фиброза используют комбинацию таких пока� зателей как ГК, TIMP�и α2�МГ (см. табл. 1). Этот тест был разработан для дифференциации слабо� выраженного фиброза (Metavir стадии F0—F1) от более тяжелых форм заболевания (Metavir стадии F2—F4) среди пациентов с HCV [28, 35]. FibroIndex показал высокую прогностичность при выявлении прогрессирующего фиброза, включая группу с HCV в случае нормального уровня АЛТ [3]. Чувствительность и специфич� ность теста FibroIndex в определении фиброза у пациентов с HCV составляет соответственно 78 и 74 %. В сравнительном исследовании диагнос� тической значимости для определения прогрес� сирующего фиброза FibroIndex показал преиму� щества по сравнению с индекс Forns и APRI [3] (см. табл. 1). Тест FibroMeter представляет собой модифи� цированную панель сывороточных маркеров для определения стадий фиброза при HCV (см. табл. 1). Тест показал хорошую диагности� ческую точность в определении стадий фиброза у пациентов с НАЖБП. AUROC составляет 0,943 для значительно выраженного фиброза, 0,937 — для цирроза. Чувствительность, специ� фичность, PPV и NPV FibroMeter для диагнос� тики фиброза составляют соответственно 78,5; 95,9; 87,9 и 92,1 % [4]. Важным отличием Fibro� Meter от других тестов является возможность количественной оценки фиброза (доли фиброз� ной ткани печени). Другое преимущество FibroMeter заключается в том, что с помощью этого теста получают достоверные результаты благодаря экспертной системе, позволяющей определять ошибочные результаты. С помощью FibroMeter определяют стадию фиброза, соот� ветствующую гистологической стадии системы Metavir, и степень фиброза, соответствующую площади фиброза, определяемой морфометри� чески [4]. NFS (NAFLD fibrosis score) включает анализ шести показателей (см. табл. 1). Анализ исследо� вания 733 пациентов с НАЖБП из нескольких центров показал, что при низком значении cut� off (–1,455) NPV составляет 93 и 88 % для ис� ключения и присутствия прогрессирующего фиброза соответственно. При высоком значении cut�off (0,676) значение PPV для диагностики наличия прогрессирующего фиброза составило 90 и 82 % (AUROC = 0,84). Применение этой мо� дели для популяционных исследований исклю� чало биопсию печени у 75 % пациентов, коррект� но прогнозировало у 90 % [1]. S. McPherson и соавт. установили AUROC — 0,81 со значениями NPV — 92 % и PPV — 72 %, последний показа� тель был самым высоким из четырех тестируе� мых систем [29]. Cales и др. установили AUROC 0,884 для значительного фиброза, 0,932 — для тя� желой формы фиброза и 0,902 — для цирроза [5]. Популяционными исследованиями в Восточной Азии продемонстрировано хорошую точность определения стадий фиброза, исключая прогрес� сирующий фиброз. Значения NPV составляли 89 и 91 % в когортах пациентов с НАЖБП в Японии [8] и Китае соответственно [46]. Тест также демонстрирует хорошую точность, исклю� чая фиброз в случае морбидного ожирения, сре� ди лиц с НАЖБП, подвергшихся бариатричес� кой хирургии, NPV — 98; 87 и 88 % для исключе� ния прогрессирующего, значительного и других форм фиброза соответственно. По результатам последнего метаанализа идентификации НАСГ с прогрессирующим фиброзом тест NFS показал высокие значения AUROC, чувствительности и специфичности — соответственно 0,85 (0,80— 0,93), 0,90 (0,82—0,99) и 0,97 (0,94—0,99). NFS улучшает идентификацию пациентов с более тя� желыми формами заболевания и значительно снижает необходимость в проведении биопсии печени у некоторых пациентов [29]. Оригинальный ELF (European Liver Fibrosis) тест включает определение сывороточных мар� керов (три маркера, отражающих метаболизм ОГЛЯДИ СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ№ 3 (65) • 201276 матрикса (ГК, TIMP1 и РIIINP) в комбинации с возрастом). Упрощенная панель ELF исключает возраст, но имеет сходное с оригинальной диаг� ностическое значение. Дополнительно к ELF пять простых маркеров (ИМТ, наличие диабета/ повышение уровня глюкозы, AсАт/AлАт, коли� чество тромбоцитов и альбумин) улучшают ди� агностическую точность (AUROC составляет со� ответственно 0,98, 0,93 и 0,84 для диагностики тяжелого, умеренного фиброза и его отсутствия) [12]. Панель ELF также может использоваться для прогноза (изменение на одну единицу ELF шкалы коррелирует с двукратным увеличением случаев смертности или заболеваемости на про� тяжении шести последующих лет) (см. табл. 1). FibroTest является другим валидным маркером для количественного определения фиброза при НАЖБП, АЖБП и хронических вирусных гепа� титах [30]. FibroTest и FibroSure включают иден� тичные маркеры, но названия тестов отличаются в Европе и Америке. Комбинация пяти биохимических маркеров (гаптоглобин, α2�МГ, апоА1, общий билирубин и ГГТ), а также возраст и пол в метаанализе у па� циентов с НАЖБП дает AUROC 0,84 для прог� рессирующего фиброза. Этот тест также позво� ляет отличать стадии фиброза с незначительной дифференциацией между значениями AUROC для промежуточных близких стадий — F2 и F1, стадий F3 и F4 или F1 и F0 [30]. В исследовании 74 пациентов (у 36 из них был HCV, у 10 — HBV, у 28 — первичный билиарный цирроз) определено значение AUROC, которое составило 0,69 и 0,91 для диагностики значи� тельно выраженного фиброза (F ≥ 2) и цирроза [49]. Чувствительность и специфичность FibroTest оценена соответственно как 75 и 85 % для определения начальной стадии и тяжелой степени фиброза. В связи с вариабельностью компонентов метода и анализа FibroTest иссле� дования необходимо проводить только в специа� лизированных лабораториях [38]. FibroTest может также применяться с двумя другими панелями (SteatoTest и NASHTest), формирующими панель FibroMax (BioPredictive, Франция), которая позволяет комплексно оценить повреждение печени при НАЖБП. FibroTest/FibroMax предлагают в качестве неин� вазивного общепринятого теста как альтернати� ву биопсии печени [24]. Панель BARD предназначена для идентифи� кации пациентов с НАЖБП с низким риском прог� рессирования заболевания. Тест включает ИМТ, АСТ/АЛТ и наличие диабета (ИМТ > 28 кг/м2 — 1 точка или пункт, АСТ/АЛТ ≥ 0,8 — 2 точки, ди� абет — 1 точка) [21]. Применение шкалы BARD для анализа степени фиброза среди 138 пациен� тов, у которых наличие фиброза определено по данным биопсии, показало, что AUROC состав� ляет 0,67, чувствительность — 51 %, специфич� ность — 77 %, PPV — 45 % и NPV — 81 % [36]. В другом исследовании, включавшем 145 пациен� тов, сравнивали эффективность применения тес� тов BARD, NAFLD fibrosis score (NFS), FIB�4, АСТ/тромбоциты, АЛТ/АСТ для идентифи� кации прогрессирующего фиброза. По данным этих исследований, AUROC составляет 0,77, чувствительность — 89 %, специфичность — 44 %, PPV — 25 % и NPV — 95 % [29]. BARD — легкий в использовании метод, который предлагают применять для исключения прогрессирующего фиброза. Комбинация APRI, индекса Forns и FibroTest позволила снизить необходимость в проведении биопсии печени у 50—70 % пациентов с гепати� том С [3]. В другом исследовании большой когор� ты пациентов с гепатитом С (n = 2035) были объ� единены тест APRI с FibroTest�FibroSure (тест известен как SAFE — sequential algorithm for fibrosis evaluation). Точность определения фибро� за с помощью теста SAFE составляет 92,5 % и поз� воляет избежать биопсии у 81,5 % пациентов. В отличие от пациентов с гепатитом С в случае НАЖБП только небольшое число сывороточ� ных маркеров можно использовать для оценки фиброза печени. К ним относят панель маркеров ВААТ, NAFLD шкалу [1], ELF [12, 34], FibroMeter [4], FibroTest [33], ГК [43] и NFS [32, 38]. Диагностическое значение предлагаемых тестов и маркеров приведено в табл. 2. Для оценки фиброза печени у лиц с НАЖБП разработаны две дополнительные панели. Пер� вая — Simple Test — включает возраст, гипергли� кемию, ИМТ, количество тромбоцитов, альбуми� на и АСТ/АЛТ [20]. Использование этого теста позволяет корректно определить стадию фибро� за у 90 % пациентов и избежать биопсии печени у 75 % пациентов. Дополнительное применение другой панели для определения фиброза печени — OELF (Original European Liver Fibrosis) [27], включающей возраст, ГК, РIIINP и TIMP1, улуч� шает результаты. Упрощенным вариантом теста OELF является ELF, который не включает воз� раст [39]. Результаты, полученные при использо� вании этих двух тестов, были идентичны. Ис� пользование панели ELF для выявления тяже� лых форм фиброза позволяет достигнуть высо� кой степени специфичности и чувствительности и только 14 % пациентам с НАЖБП требовалась биопсия. При комбинации Simple Test/ELF па� нелей значение AUROC достигает 0,98 для диф� ференциации тяжелой формы фиброза от на� ОГЛЯДИ СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ № 3 (65) • 2012 77 чальной стадии [39]. Другие потенциальные био� маркеры фиброза, включая домен 7S коллагена типа IV и ГК, впоследствии были включены в ELF�тест. Применение этих биомаркеров у 112 пациентов с НАЖБП позволило определить прогрессирующий фиброз (PPV — 86 и 92 %, AUROC — 0,83 и 0,80 для отличия НАСГ от простого стеатоза). У 72 пациентов с НАСГ для определения прогрессирующего фиброза значе� ние AUROC для 7S домена коллагена IV типа и ГК составляло соответственно 0,767 и 0,754. Пос� ле проведения регрессивного анализа только до� мен 7S коллагена типа IV независимо ассоции� ровался с прогрессирующим фиброзом [49]. В других исследованиях для выявления прог� рессирующего фиброза при различных cut�off для уровня ГК значение AUROC составляло 0,89—0,97 [43]. Н. Kaneda и соавт. продемонстри� ровали, что для ГК AUROC, NPV, чувствитель� ность и специфичность составляли соответ� ственно 0,97; 100; 100 и 89 % в случае выявления тяжелой степени фиброза, для 7S домена колла� гена IV продемонстрировано низкое значение AUROC — 0,87 [15]. В этом исследовании коли� чество тромбоцитов было независимым предик� тором цирроза (AUROC — 0,98, чувствитель� ность, специфичность, PPV и NPV — соответ� ственно 100; 95; 76 и 100 %). C.R. Lesmana и со� авт. также продемонстрировали преимущества использования ГК и 7S домена коллагена IV ти� па для дифференциации слабовыраженного фиброза (F1—F2) от прогрессирующего (F3— F4) [17]. Среди 80 пациентов с НАЖБП при комбинации таких показателей, как уровень ГК, аспартатаминотрансферазы, AAR, возраст, пол и ИМТ, для отличия простого стеатоза от НАСГ значение AUROC составляло 0,763 [27]. Перспективы применения и диагностическое значение новых маркеров фиброза Апоптоз играет важную роль в повреждении печени при НАЖБП. Уровень цитокератина�18 (CR�18) используют в качестве маркера этого процесса. Некоторые исследователи предлагают использовать CR�18 в качестве биомаркера не только для диагностики, но и для дифференциа� ции НАСГ от простого стеатоза [22, 47, 48]. Эф� фективность этого показателя для диагностики НАСГ была исследована в метаанализе результа� тов исследований за 2010 год. AUROC, чувстви� тельность и специфичность CR�18 для НАСГ сос� тавляли соответственно 0,82 (0,78—0,88), 0,78 (0,64—0,92) и 0,87 (0,77—0,98) [25] (табл. 3). M. Zobaiz и соавт. [50], оценивая диагностичес� кое значение уровня CR�18 у лиц с гистологичес� ки установленным НАСГ, получили анало� гичные результаты. Чувствительность показате� ля составляла 64 %, специфичность — 89 %, AUROC — 0,814. Уровень M30 антигена (непол� ная форма CR�18) диагностирует НАСГ с чув� ствительностью — 70 % и специфичностью — Таблица 2. Оценка неинвазивных тестов в диагностике фиброза печени у пациентов с НАЖБП Маркер К ол ич ес тв о па ци ен то в Шкала Стадии фиброза Cut�off AUROC Ч ув ст ви � те ль но ст ь, % С пе ци � ф ич но ст ь, % PPV, % NPV, % ВААТ 93 Metavir ≥ 2 2 0,84 71 80 61 86 NFS 733 Brunt ≥ 3 ≤ 1,455 0,82* 77 71 52 88 ELF 61 Scheuer ≥ 3 0,375 0,87 89 96 80 98 0,462 – 78 98 87 96 192 Kleiner ≥ 1 –0,207 0,76 61 80 81 79 ≥ 2 –0,1068 0,82 70 80 70 80 ≥ 3 0,3576 0,9 80 90 71 94 FibroMeters 235 Metavir ≥ 2 – 0,94 78,5 95,9 87,9 92 FibroTest 170 Brunt ≥ 2 0,3 0,81 77 77 54 90 97 Kleiner ≥ 3 0,3 0,88 15 98 73 76 0,7 92 71 33 98 Гиалуронат 79 Brunt ≥ 3 46,1 0,92 85 80 51 96 NS 112 Brunt ≥ 3 Коллаген ≥ 5 или ГК ≥ 5 – 96 63 66 95 Коллаген ≥ 5 и ГК ≥ 5 – 54 92 84 73 ОГЛЯДИ СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ№ 3 (65) • 201278 83,7 % (AUROC — 0,711; p < 10–4). Диагностичес� кое значение интактного CR�18 (антитела M65) было выше (чувствительность — 63,6 %, специ� фичность — 89,4 %, AUROC — 0,814; p < 10–4). Комбинации этих показателей с факторами ади� поцитарного происхождения (уровень адипонек� тина и резистина) повышают чувствительность определения НАСГ до 95,45 %, специфичность — до 70,21 % и AUROC — до 0,908 (p < 10–4). Тест позволяет отличить НАСГ от простого стеатоза. В другом исследовании комбинация четырех им� муноферментных тестов (фрагментированный и интактный CR�18, адипонектин и резистин сы� воротки крови) позволила повысить чувстви� тельность анализа до 96 %, специфичность — до 70 %, AUROC — до 0,91. Определение уровня гомоцистеина позволяет отличить НАСГ от простого стеатоза с доста� точно высокой степенью точности. Чувстви� тельность и специфичность для определения НАСГ составили соответственно 91,7 и 95,5, AUROC — 0,984 [13]. В небольшом исследовании (n = 30) сыворо� точный компонент внеклеточного матрикса — ламинин (> 282 нг/мл) показал точность 87 %, чувствительность — 82 %, специфичность — 89 %, PPV — 82 % и NPV — 89 % для идентифи� кации наличия НАСГ и фиброза. При комбини� ровании этого показателя с коллагеном IV типа специфичность и PPV повышались до 100 %, но чувствительность метода и NPV снижались со� ответственно до 64 и 83 %. M. Shimada и соавт. [41] изучали биохимические сывороточные мар� керы, позволяющие выявить НАСГ на ранних стадиях. Исследовали 19 пациентов с простым стеатозом и 66 — с ранней стадией НАСГ (стадия 1—2 согласно критериям Brunt). Уровень адипо� нектина сыворотки крови был значительно ниже в группе с ранней стадией НАСГ. Почти 90 % па� циентов с ранней стадией НАСГ имели повы� шенный показатель HOMA�IR (homeostasis model assessment) и уровень 7S домена коллагена IV типа. Сывороточная концентрация A/α2HS�глико� протеина (AHSG), синтезируемого исключи� тельно печенью, связана с метаболическими из� менениями и может служить индикатором фун� кции клеток печени. Y. Yilmaz и соавт. определя� ли уровень AHSG у пациентов с НАЖБП и оце� нивали его связь с клиническими, биохимичес� кими и гистологическими фенотипами. Уровень AHSG был значительно выше у пациентов с НАЖБП ((940 ± 120) мкг/мл) по сравнению с контролем ((800 ± 130) мкг/мл; p < 0,001). Би� вариантный анализ показал наличие статисти� чески значимой связи между уровнем AHSG, инсулинорезистентностью, оцененной по индек� су HOMA, и шкалой фиброза печени (r = 0,36; p < 0,001) [48]. Связанный с микрофибриллами гликопроте� ин�4 (MFAP�4) является лигандом интегринов. Применение этого маркера обеспечивает высо� кую точность в диагностике цирроза (AUROС — 0,97; p < 0,0001) и позволяет дифференцировать стадию 0 от 4�й стадии фиброза [23]. Таким образом, ограниченное применение ос� новных сывороточных биомаркеров фиброза объясняется тем, что эти маркеры не являются Таблица 3. Диагностическое значение маркеров фиброза Маркер Фиброз Чувствительность/ Специфичность, % PPV/NPV, % AUROC Источник CR�18 НАСГ 78/87 — 0,82 [30] CR�18 М30 антиген CR�18 М65 антиген НАСГ 70/83,7 63,6/89,4 — 0,711 0,814 [47] М30 антаген М65 антиген Адипонектин и резистин НАСГ 95/70 — 0,91 [50] Гиалуроновая кислота Прогрессирующий фиброз 100/89 —/100 0,89 [15] 0,97 [43] Тяжелый фиброз 0,97 [39] 7S домен коллагена VI типа НАСГ — 0,87 [39] Ламинин НАСГ 82/89 82/89 — [39] Ламинин + коллаген VI типа НАСГ 64/100 100/83 — [39] Гомоцистеин НАСГ 91,7/95,5 — 0,984 [13] MFAP�4 Цирроз — 0,97 [23] ОГЛЯДИ СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ № 3 (65) • 2012 79 Список литературы 1. Angulo P., Hui J.M., Marchesini G. et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD // Hepatology.— 2007.— Vol. 45.— P. 846—854. 2. Badra G., Lotfy M., El(Refaie A. et al. Significance of serum matrix metalloproteinase(9 and tissue inhibitor of metallo( proteinase(1 in chronic hepatitis C patients // Acta Microbiol. Immunol. Hung.— 2010.— Vol. 57, N 1.— P. 29—42. 3. Baranova A., Priyanka Lal., Aybike Birerdinc et al. Non(invasive markers for hepatic fibrosis // BMC Gastroenterology.— 2011.— Vol. 11.— P. 91. 4. Cales P., Laine F., Boursier J. et al. Comparison of blood tests for liver fibrosis specific or not to NAFLD // J. Hepatol.— 2009.— Vol. 50.— P. 165—173. 5. Cales P., Boursier J., Oberti F. et al. FibroMeters: a family of blood tests for liver fibrosis // Gastroenterol. Clin. Biol.— 2008.— Vol. 32, N 6, suppl. 1.— P. 40—51. 6. Camps J., Marsillach J., Joven J. Measurement of serum paraox( onase(1 activity in the evaluation of liver function // World J. Gastroenterol.— 2009.— Vol. 15, N 16.— P. 1929—1933. 7. DallaPiazza M., Amorosa V.K., Localio R. et al. Prevalence and risk factors for significant liver fibrosis among HIV(monoinfected patients // BMC Infect. Dis.— 2010.— Vol. 10.— P. 116—121. 8. Fujii H., Enomoto M., Fukushima W. et al. Applicability of BARD score to japanese patients with NAFLD. // Gut.— 2009.— Vol. 58.— P. 1566—1567. 9. Giboney P.T. Mildly elevated liver transaminase levels in the asymptomatic patient // Am. Fam. Physician.— 2005.— Vol. 71, N 6.— P. 1105—1110. 10. Gressner O.A., Gressner A.M. Connective tissue growth factor: a fibrogenic master switch in fibrotic liver diseases // Liver Int.— 2008.— Vol. 28.— P. 1065—1079. 11. Guechot J., Lasnier E., Sturm N. et al.; ANRS HC EP 23 Fibrostar study group. Automation of the Hepascore and validation as a biochemical index of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C from the ANRS HC EP 23 Fibrostar cohort // Clin. Chim. Acta.— 2010.— Vol. 411, N 1—2.— P. 86—91. 12. Guha I.N., Parkes J., Roderick P. et al. Noninvasive markers of fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: validating the European Liver Fibrosis Panel and exploring simple markers // Hepatology.— 2008.— Vol. 47.— P. 455—460. 13. Gulsen M., Yesilova Z., Bagci S. et al. Elevated plasma homo( cysteine concentrations as a predictor of steatohepatitis in patients with non(alcoholic fatty liver disease // J. Gastro( enterol. Hepatol.— 2005.— Vol. 20.— P. 1448—1455. 14. Harrison S.A., Oliver D., Arnold H.L. et al. Development and validation of a simple NAFLD clinical scoring system for iden( tifying patients without advance disease // Gut.— 2008.— Vol. 57.— P. 1441—1447. 15. Kaneda H., Hashimoto E., Yatsuji S. et al. Hyaluronic acid levels can predict severe fibrosis and platelet counts can predict cirrhosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease // J. Gastroenterol. Hepatol.— 2006.— Vol. 2.— P. 1459—1465. 16. Kelleher T.B., Mehta S.H., Bhaskar R. et al. Prediction of hepat( ic fibrosis in HIV/HCV co(infected patients using serum fibro( sis markers: The SHASTA index // J. Hepatol.— 2005.— Vol. 43 (1).— P. 78—84. 17. Lesmana C.R., Hasan I., Budihusodo U. et al. Diagnostic value of a group of biochemical markers of liver fibrosis in patients with non(alcoholic steatohepatitis // J. Dig. Dis.— 2009.— Vol. 10.— P. 201—206. 18. Lieber C.S., Weiss D.G., Paronetto F. Veterans Affairs Cooperative Study 391 Group. Value of fibrosis markers for staging liver fibrosis in patients with precirrhotic alcoholic liver disease // Alcohol Clin. Exp. Res.— 2008.— Vol. 32, N 6.— P. 1031—1039. 19. Lin Z.H., Xin Y.N., Dong Q.J. et al. Performance of the aspartate aminotransferase(to(platelet ratio index for the staging of hepatitis Crelated fibrosis: an updated meta(analysis // Hepatology.— 2011.— Vol. 53, N 3.— P. 726—736. 20. Lu L.G., Zeng M.D., Mao Y.M. et al. Relationship between clinical and pathologic findings in patients with chronic liver diseases // World J. Gastroenterol.— 2003.— Vol. 9, N 12.— P. 2796—2800. 21. Lydatakis H., Hager I.P., Kostadelou E. et al. Noninvasive mark( ers to predict the liver fibrosis in non alcoholic fatty liver dis( ease // Liver Int.— 2006.— Vol. 2.— P. 864—871. 22. Mitry R.R. Noninvasive diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease using serum biomarkers // Hepatology.— 2007.— Vol. 46.— P. 2047—2048. 23. Molleken C., Sitek B., Henkel C. et al. Detection of novel bio( markers of liver cirrhosis by proteomic analysis // Hepatology.— 2009.— Vol. 49, N 4.— P. 1257—1266. 24. Munteanu M., Ratziu V., Morra R. et al. Noninvasive biomark( ers for the screening of fibrosis, steatosis and steatohepatitis in patients with metabolic risk factors: FibroTest(FibroMax experience // J. Gastrointestin. Liver Dis.— 2008.— Vol. 17.— P. 187—191. 25. Musso G., Gambino R., Cassader M., Pagano G. Meta(analysis: Natural history of non(alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non(invasive tests for liver disease severity // Ann. Med.— 2011 — Vol. 43, N 8.— P. 617—649. 26. Nguyen(Khac E., Chatelain D., Tramier B. et al. Assessment of asymptomatic liver fibrosis in alcoholic patients using FibroScan: prospective comparison with seven non(invasive laboratory tests // Aliment. Pharmacol. Ther.— 2008.— Vol. 28 (10).— P. 1188—1198. 27. Palekar N.A., Naus R., Larson S.P et al. Clinical model for distin( guishing nonalcoholic steatohepatitis from simple steatosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease // Liver Int.— 2006.— Vol. 26.— P. 151—156. 28. Patel K., Nelson D.R., Rockey D.C. et al. Correlation of FIBROSpect II with histologic and morphometric evaluation of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Clin Gastroenterol Hepatol.— 2008.— Vol. 6, N 2.— P. 242—247. 29. McPherson S., Stewart S.F., Henderson E. et al. Simple non( invasive fibrosis scoring systems can reliably exclude advanced fibrosis in patients with non(alcoholic fatty liver disease // Gut.— 2010.— Vol. 59.— P. 1265—1269. 30. Poynard T., Morra R., Halfon P. et al. Meta(analyses of FibroTest diagnostic value in chronic liver disease // BMC Gastro( enterol.— 2007.— Vol. 7.— P. 40. 31. Poynard T., Ratziu V., Charlotte F. et al. Diagnostic value of bio( chemical markers (NashTest) for the prediction of non alco( holo steato hepatitis in patients with nonalcoholic fatty liver disease // BMC Gastroenterol.— 2006.— Vol. 6.— P. 34. 32. Qureshi K., Clements R.H., Abrams G.A. The utility of the «NAFLD fibrosis score» in morbidly obese subjects with NAFLD // Obes Surg.— 2008.— Vol. 18.— P. 264—270. 33. Ratziu V., Massard J., Charlotte F. et al. Diagnostic value of bio( chemical markers (Fibro(Test( FibroSURE) for the prediction of liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver dis( ease // BMC Gastroenterol.— 2006.— Vol. 6.— P. 6. 34. Rosenberg W.M., Voelker M., Thiel R. et al. European Liver Fibrosis Group. Serum markers detect the presence of liver специфичными и их уровень может повышать� ся при наличии сопутствующих очагов воспале� ния. Сывороточный уровень маркеров зависит от скорости клиренса, на который оказывают влияние дисфункция эндотелиальных клеток, нарушение билиарной экскреции или почечная дисфункция. Дисфункция синусоидального эпителия или нарушение билиарной экскреции могут изменить клиренс маркеров фиброза. Только небольшое число сывороточных марке� ров позволяет оценить степень фиброза печени у пациентов с НАЖБП. К ним относятся ВААТ�шкала, NAFLD, ELF�тест, FibroMeter, FibroTest, ГК и NS�шкала. ОГЛЯДИ СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ№ 3 (65) • 201280 fibrosis: a cohort study // Gastroenterology.— 2004.— Vol. 12.— P. 1704—1713. 35. Rossi E., Adams L.A., Bulsara M., Jeffrey G.P. Assessing liver fibrosis with serum marker models // Clin. Biochem. Rev.— 2007.— Vol. 28, N 1.— P. 3—10. 36. Ruffilo G., Fassio E., Alvarez E. et al. Comparison of NAFLD fibrosis score and BARD score in predicting fibrosis in non( alcoholic fatty liver disease // J. Hepatol.— 2011.— Vol. 54.— P. 160—163. 37. Rygiel K.A., Robertson H., Marshall H.L. et al. Epithelial(mes( enchymal transition contributes to portal tract fibrogenesis during human chronic liver disease // Lab. Invest.— 2008.— Vol. 88.— P. 112—123. 38. Sakugawa H., Nakayoshi T., Kobashigawa K. et al. Clinical use( fulness of biochemical markers of liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease // World J. Gastro( enterol.— 2005.— Vol. 11.— P. 255—259. 39. Santos V.N., Leite(Mor M.M., Kondo M. et al. Serum laminin, type IV collagen and hyaluronan as fibrosis markers in non( alcoholic fatty liver disease // Braz. J. Med. Biol. Res.— 2005.— Vol. 38.— P. 747—753. 40. Shah A.G., Lydecker A., Murray K. et al. Comparison of nonin( vasive markers of fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease // Clin Gastroenterol Hepatol.— 2009.— Vol. 7.— P. 1104—1112. 41. Shimada M., Kawahara H., Ozaki K. et al. Usefulness of a Combined Evaluation of the Serum Adiponectin Level, HOMA(IR, and Serum Type IV Collagen 7S Level to Predict the Early Stage of Nonalcoholic Steatohepatitis // Am. J. Gastro( enterology.— 2007.— Vol. 102.— P. 1931—1938. 42. Sterling R.K., Lissen E., Clumeck N. et al. APRICOT Clinical Investigators. Development of a simple noninvasive index to predict significant fibrosis in patients with HIV/HCV coinfec( tion // Hepatology.— 2006.— Vol. 43.— P. 1317—1325. 43. Suzuki A., Angulo P., Lump J. et al. Hyaluronic acid, an accu( rate serum marker for severe hepatic fibrosis in patients with with nonalcoholic fatty liver disease // Liver Int.— 2005.— Vol. 25.— P. 778—786. 44. Vallet(Pichard A., Mallet V., Nalpas B. et al. FIB(4: An inexpen( sive and accurate marker of fibrosis in HCV infection. com( parison with liver biopsy and fibrotest // Hepatology.— 2007.— Vol. 46, N 1.— P. 32—36. 45. West J., Card T.R. Reduced mortality rates following elective percutaneous liver biopsies. // Gastroenterology.— 2010.— Vol. 139, N 4.— P. 1230—1237. 46. Wong V.W., Wong G.L., Chim A.M. et al. Validation of the NAFLD fibrosis score in a Chinese population with low preva( lence of advanced fibrosis // Am. J. Gastroenterol.— 2008.— Vol. 103.— P. 1682—1688. 47. Yilmaz Y. Systematic review: caspasecleaved fragments of cytokeratin 18(the promises and challenges of a biomarker for chronic liver disease // Aliment. Pharmacol. Ther.— 2009.— Vol. 30.— P. 1103—1109. 48. Yilmaz Y., Yonal O., Kurt R. et al. Serum fetuin A/α2HS(glyco( protein levels in patients with non(alcoholic fatty liver dis( ease: relation with liver fibrosis // Ann. Clin. Biochem.— 2010.— Vol. 47.— P. 549—553. 49. Yoneda M., Mawatari H., Fujita K. et al. Type IV collagen 7S domain is an independent clinical marker of the severity of fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis before the cirrhotic stage // J. Gastroenterol.— 2007.— Vol. 42.— P. 375—381. 50. Zobaiz M. Younossi Jarar M., Nugent C. Panel for obesity(relate steatohepatitis (NASH) // Obes. Surg.— 2008.— Vol. 18.— P. 1430—1437. О.Я. Бабак, Н.О. Кравченко Сироваткові біомаркери та фібротести в діагностиці фіброзу печінки: недоліки і перспективи Прогноз і лікування захворювань печінки значною мірою залежать від стадії фіброзу печінки. Важли( ве значення для пацієнтів з неалкогольною жировою хворобою печінки (НАЖХП) має диференціація неалкогольного стеатогепатиту від простого стеатозу. В огляді проаналізовано методи та гіпотези що( до застосування з цією метою рутинних клінічних та біохімічних параметрів. На відміну від гепатиту С придатними для оцінки стадії фіброзу печінки у пацієнтів з НАЖХП вважають лише невелику кількість сироваткових маркерів — шкали BAAT, NAFLD, ELF, FibroMeters, FibroTest, рівень гіалуронової кислоти та NS(шкалу. O.Ya. Babak, N.A. Kravchenko Serum biomarkers, fibro�testes in the diagnostics of liver fibrosis: perspectives and shortcomings The prognosis and treatment of liver disease greatly depends on the stage of liver fibrosis. A key issue in patients with nоn(alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the differentiation of nоn(alcoholic steatohepatitis from sim( ple steatosis. The review presents the analysis of methods and hypothesis of routine clinical and biochemical parameters for this purpose. In contradistinction to hepatitis C, only a limited number of serum markers in patients with NAFLD have been evaluated for their ability to assess liver fibrosis. They include the BAAT score, NAFLD score, ELF score, FibroMeters, FibroTest, hyaluronic acid and NSscore. Контактна інформація Бабак Олег Якович, д. мед. н., проф. 61039, м. Харків, вул. Постишева, 2а Тел. (57) 370+20+24. E+mail: info@therapy.gov.ua Стаття надійшла до редакції 6 квітня 2012 р.