ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ДЕМИДЕНКО ОЛЕКСІЙ ДМИТРОВИЧ

УДК: 618.31-085.28-089.843:611.013.85

ЛІКУВАННЯ ПРОГРЕСУЮЧОЇ ТРУБНОЇ ВАГІТНОСТІ МЕТОТРЕКСАТОМ І НАСТУПНА РЕАБІЛІТАЦІЯ ХВОРИХ іЗ ВИКОРИСТАННЯМ КРІОКОНСЕРВОВАНОЇ ПЛАЦЕНТАРНОЇ ТКАНИНИ

14.01.01 – Акушерство і гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Харків – 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник:  академік НАН України, доктор медичних наук, професор Грищенко Валентин Іванович, завідувач кафедри акушерства та гінекології №1 Харківського державного медичного університету

Офіційні опоненти:  - доктор медичних наук, професор Щербакова Валентина Василівна, Харківська медична академія післядипломної освіти, завідувач кафедри акушерства та гінекології № 1;
- кандидат медичних наук, доцент Жарких Анатолій Васильович, Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри акушерства та гінекології. 

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім.           П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології та перинатології        (м. Київ). 

Захист відбудеться “ 10 ” квітня 2003 р. 
о 1330 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради 
Д 64.600.01 при Харківському державному медичному університеті 
МОЗ України (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського 
державного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий “ 10 ” березня 2002 р.

Вчений секретар 
спеціалізованої вченої ради
доктор медичних наук,
доцент                                                                                                          О.П. Танько 

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Питання охорони здоров'я й репродуктивної функції жінки є одним із найважливіших у сучасному акушерстві. Це викликано тим, що останнім часом у зв'язку з погіршенням екологічної обстановки, зниженням рівня життя й багатьма іншими факторами став збільшуватися відсоток захворювань жіночих статевих органів, які ще в минулому десятиріччі зустрічалися значно рідше. Серед цих захворювань сьогодні провідне місце займає позаматкова вагітність  (G. Bogdanskiene et al 1997; J. Makinen 1997). 
Усі випадки розвитку плодового яйця поза порожниною матки є найтяжчею патологією, що, незважаючи на всі досягнення сучасної практичної гінекології, є безпосередньою загрозою не тільки здоров'ю, але і життю жінки (Э.К. Айламазян, И.Т. Рябцева 1992). Хоча ризик смерті від позаматкової вагітності за останні роки знизився, ця патологія займає друге місце серед причин материнської летальності в світі (Г.М. Бордули, О.Л. Фролова 1997; Anastasia Ussia, 1996). У той же  час, завдяки впровадженню в практику високоінформативних методів ранньої діагностики, цей показник при даній патології значно знизився (M. Pansky et al., 1991). Сьогодні змінилися підходи до лікування трубної вагітності. Проте, актуальною залишається проблема найменш травматичного лікування даної патології, що дозволить зберегти маткову трубу та її фізіологічну функцію. 
В останні роки при непорушеній ектопічній вагітності все ширше починає застосовуватися медикаментозна терапія. Для цього використовувались численні препарати, однак, найбільш ефективним з усіх виявився метотрексат (В.М. Беседін та співавт. 1996; Т.Ю. Жемчужина та співавт. 1998; T. Tanaka et al., 1982; S.J. Ory et al., 1986; T. Romer et al., 1993). Використовуючи різні способи його введення, вдається домогтися розсмоктування плодового яйця за рахунок припинення росту трофобласта, відмирання його й усмоктування відмерлих клітин у фаллопієвій трубі (Т.Ю. Жемчужина та співавт., 1998). У більшості випадків лікування проходить успішно. Однак не можна не враховувати віддалені наслідки терапії, такі як розвиток спайкового процесу в малому тазу, оклюзії просвіту оперованої труби, повторна позаматкова вагітність, вторинна безплідність.
У практичному акушерстві, крім успішного лікування ектопічної вагітності, на сучасному етапі актуальною є й проблема реабілітації хворих після консервативної терапії, вирішення якої дозволить у більшості випадків попередити вищезгадані ускладнення. Широко використовувані різні методи протизапальної терапії та терапії, що розсмоктує, часто не дають бажаного ефекту. Тому проблема відновлення прохідності маткової труби після консервативної терапії ектопічної вагітності зумовлює актуальність пошуку альтернативного й високоефективного способу терапії. Останнє десятиріччя характеризується інтенсивним розвитком нового напрямку в медицині – клітинної й тканинної трансплантації, що є ефективним методом впливу на патологічні процеси в організмі. Найбільш широке застосування в клініці знайшли трансплантати, виготовлені з тканини плаценти (В.И. Грищенко та співавт. 1995; Н.В. Васильєв та співавт. 1996; О.С. Прокопюк та    співавт. 1997). Як відомо, плацента секретує практично всі гормони людини, понад 40 імуномодуляторів, є природним депо вітамінів, ферментів, гемопоетинів та інших біологічно активних сполук, у тому числі і таких, які підвищують стійкість тканини до гіпоксії й стимулюють процеси репарації. Існують дані, які дозволяють констатувати стимуляцію ендокринних органів, поліпшення трофіки серцево-судинної системи, активацію процесів репарації в органах статевої сфери при імплантації фрагментів плаценти (В.И. Грищенко, Н.П. Субота, 1995;                    В.И. Грищенко та співавт., 1997, 2000; І.Ю. Кузьміна 1997;  О.В. Прібилова 1998).
Зв'язок з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до комплексної теми кафедри акушерства і гінекології № 1 Харківського державного медичного університету “Розробка методів діагностики, лікування, тканинної терапії при патології вагітності й порушеннях репродуктивної функції” (№ державної реєстрації 0101U001905)
Мета і задачі дослідження: теоретичне обґрунтування й розробка консервативних підходів до лікування ектопічної вагітності, а також оптимізація реабілітації хворих після проведеного лікування за допомогою гетеротопічної трансплантації кріоконсервованої плацентарної тканини.
У роботі вирішувались такі задачі:
1.	Виробити основні показання та протипоказання до консервативного лікування прогресуючої трубної вагітності за допомогою метотрексату.
2.	Визначити найбільш ефективний спосіб медикаментозного лікування прогресуючої ектопічної вагітності.
3.	Розробити методику реабілітації хворих після медикаментозної терапії прогресуючої трубної вагітності за допомогою гетеротопічної трансплантації кріоконсервованої плацентарної тканини.
Об'єкт дослідження: прогресуюча трубна вагітність.
Предмет дослідження: вивчення й оптимізація лікування прогресуючої трубної вагітності за допомогою метотрексату й наступна реабілітація шляхом трансплантації кріоконсервованої плацентарної тканини.
Методи дослідження. Для досягнення поставленої мети в роботі використані клініко-лабораторні, функціональні, імунологічні й статистичні методи.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше була зроблена комплексна порівняльна характеристика ефективності лікування прогресуючої ектопічної вагітності за допомогою метотрексату при внутрішньом'язовому його введенні, безпосередньо в плодове яйце під контролем черезпіхвової ультрасонографії, а також локально під час лапароскопії. Залежно від терміну вагітності й місця локалізації плодового яйця визначені найбільш ефективні способи лікування прогресуючої позаматкової вагітності.
Уперше хворим, що перенесли консервативне лікування ектопічної вагітності за допомогою метотрексата, була застосована гетеротопічна трансплантація кріоконсервованої плацентарної тканини, яка дозволила уникнути цілого ряду ускладнень, що виникали раніше, зменшити обсяг і терміни відновлювальної терапії. Вивчено стан імунного статусу в хворих після консервативного лікування трубної вагітності за допомогою метотрексата і після проведення їм гетеротопічної трансплантації кріоконсервованої плацентарної тканини.
Практична значущість здобутих результатів. На основі отриманих результатів запропонована найбільш раціональна методика лікування прогресуючої трубної вагітності за допомогою метотрексата й розроблена раціональна схема наступної реабілітації хворих з даною патологією. Також доведена доцільність, економічна обґрунтованість і високий лікувальний ефект запропонованого способу терапії порівняно з існуючими на сьогоднішній день методиками. 
Проведена робота дозволила обґрунтувати роль і практичне значення консервативного підходу до лікування прогресуючої трубної вагітності за допомогою метотрексату з наступною реабілітацією шляхом трансплантації кріоконсервованої плацентарної тканини, а також поліпшити результати лікування хворих з даною патологією. 
Основні висновки й положення роботи впроваджені в практику Харківського міського спеціалізованого пологового будинку № 5 і використовуються в роботі пологодопоміжних установ міста Харкова й області.
Основні положення і висновки дисертації використовуються в педагогічному процесі для студентів IV – VI курсів і лікарів-інтернів у ХДМУ (кафедра акушерства і гінекології № 1 медичного факультету) і курсантів ХМАПО (кафедра перинатології і гінекології, а також акушерства й гінекології № 1).
Особистий внесок здобувача. Наукові положення й результати, що містяться в дисертації, отримані дисертантом особисто. У роботах, опублікованих у співавторстві, дисертанту належить розробка й особиста участь у клініко-лабораторних дослідженнях. Проведено повне клінічне обстеження 104 хворих із прогресуючою трубною вагітністю. Автор брав участь у проведенні 19 лапароскопічних операцій, самостійно виконав 16 локальних уведень метотрексату в плодове яйце під контролем УЗД, самостійно проводив трансплантацію кріоконсервованої плацентарної тканини 40 пацієнткам. Їм самостійно проводився аналіз отриманих результатів, розроблялися критерії відбору хворих для консервативного лікування прогресуючої трубної вагітності за допомогою метотрексату, впровадження рекомендацій відповідно до основних положень і висновків дисертації.
Апробація роботи. Матеріали дисертації обговорювалися на засіданні кафедри акушерства і гінекології № 1 Харківського державного медичного університету. 
Основні положення дисертації доповідались і обговорювались на підсумкових конференціях молодих вчених ХДМУ (1999, 2000, 2002 р.), засіданні Харківського медичного товариства акушерів-гінекологів (1999, 2001рр).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 друкованих праць, 3 з який – у спеціалізованих журналах, зареєстрованих ВАК України, останні – в матеріалах і тезах конференцій, інших медичних виданнях.
Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота надрукована на 138 аркушах тексту й складається з вступу, огляду літератури, глав, присвячених загальній характеристиці хворих, що спостерігалися, об'єктам і методам дослідження, 4 розділів, що відображають результати власних досліджень, аналізу отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій і покажчика літератури, що включає 200 джерел (із них 101 закордонне). Робота ілюстрована 26 таблицями і 10 малюнками.

ВИСНОВКИ

1.	Використання метотрексату шляхом його внутрішньом'язового введення, локально під контролем УЗД та під час лапароскопії, дозволяє в більшості випадків проводити консервативне лікування прогресуючої трубної вагітності без оперативного втручання. Для поліпшення результатів лікування в реабілітаційному періоді застосовується кріоконсервована плацентарна тканина.
2.	Ефект від вживання метотрексату для лікування прогресуючої трубної вагітності шляхом його внутрішньом’язового введення становить 78,6 %, за допомогою трансвагінального УЗД – 76,5 %. Ефективність вживання препарату при лапароскопічному амніоцентезі дорівнює 100 %.
3.	Визначення концентрації ХГЛ у сироватці крові разом із трансвагінальним УЗД є інформативними тестами при постановці діагнозу прогресуючої трубної вагітності та для контролю якості лікування.  
4.	У випадках з неясною ультразвуковою картиною, обтяженим акушерсько-гінекологічним анамнезом, наявністю спайкового процесу в малому тазі, за необхідності збереження дітородної функції перевагу варто віддавати “лапароскопічному” амніоцентезу з наступним введенням метотрексату. 
5.	Консервативне лікування ектопічної вагітності шляхом внутрішньом'язового введення метотрексату та під контролем трансвагінального УЗД із наступним спостереженням за рівнем ХГЛ у крові проводиться при вагітності до 4 тижнів, діаметрі плодового яйця не більш 30 мм, при відсутності зацікавленості жінки в збереженні дітородної функції й може бути альтернативним варіантом звичайного хірургічного лікування.
6.	У жінок з позаматковою вагітністю спостерігається зміна багатьох показників імунної системи, що може характеризуватися як дисфункціональний стан імунокомпетентної сфери, який ще більше пригнічується після проведення лікування з використанням метотрексату, особливо після його внутрішньом'язового застосування.
7.	Трансплантація кріоконсервованої плацентарної тканини сприяє більш швидкому, ніж при проведенні звичайної відбудовної терапії з використанням імуномодуляторів (тималін, тимоген), відновленню всіх показників імунограми й дозволяє уникнути розвитку можливих негативних наслідків консервативної терапії трубної вагітності.
8.	Після консервативної терапії прогресуючої трубної вагітності й традиційного відновлювального лікування, прохідність маткових труб діагностована в 62,5 % випадків, вагітність наступила в 22,2 %. Після застосування в курсі реабілітаційних заходів кріоконсервованої плацентарної тканини прохідність відзначена в 87,5 % (Р<0,05), а вагітність наступила в 37,8 % випадків.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.	Метотрексат при лікуванні прогресуючої ектопічної вагітності може вводитися внутрішньом’язово в дозі по 50 мг через день (загальна курсова доза 200 мг) чи безпосередньо в плодове яйце під контролем трансвагінального УЗД (в дозі 50 мг), при вагітності до 4 тижнів, діаметрі плодового яйця не більш 30 мм, при відсутності зацікавленості жінки в збереженні дітородної функції. У випадках з неясною ультразвуковою картиною, обтяженим акушерсько-гінекологічним анамнезом, наявністю спайкового процесу в малому тазі, за необхідності збереження дітородної функції препарат вводиться в плодове яйце під час лапароскопії в дозі 50 мг. Також в останніх двох випадках додаткова доза 50 мг препарату вводиться через добу внутрішньом’язово.
2.	Для підвищення ефективності лікування прогресуючої трубної вагітності за допомогою метотрексату, необхідно проводити реабілітаційні заходи, що включають у себе антибіотикотерапію, застосування засобів, що розсмоктують, фізіотерапії, а також використання кріоконсервованої плацентарної тканини, яка має виражену імуномоделюючу дію.
3.	Для запобігання пригнічення імунної системи метотрексатом і стимуляції відновлювальних процесів у ділянці ураженої маткової труби, трансплантація кріоконсервованої плацентарної тканини проводиться на 4–5 добу після закінчення консервативного лікування ектопічної вагітності.

Список робіт, опублікованих за темою дисертації

1.	Демиденко А.Д. Использование криоконсервированной плацентарной ткани у больных  с внематочной беременностью после лечения метотрексатом // Медицина сьогодні і завтра. – 2000. – № 2. – стор. 95 – 98.
2.	Демиденко А.Д. Иммунологическая характеристика больных с прогрессирующей трубной беременностью до и после консервативного лечения с использованием метотрексата // Медицина сьогодні і завтра. – 2001. – № 1. – стор. 126 – 127.
3.	Грищенко В.И., Демиденко А.Д. Клиническая эффективность применения криоконсервированной плаценты в реабилитации больных после лечения внематочной беременности // Буковинський медичний вісник. – 2001. – Т-5. –    № 2-3. – стор. 45 – 46.
Автором проведені клінічні спостереження, параклінічні та лабораторні дослідження, узагальнення матеріалу.
4.	Демиденко А.Д., Демиденко Д.И Новый подход к лечению прогрессирующей  трубной беременности // Актуальные вопросы репродуктологии и криомедицины: Сб. научн. трудов / ХГМУ – Харьков. – 1998. – С. 98 – 101. 
Автор збирав матеріал для дослідження, спостерігав за ефективністю діагностичних заходів. 
5.	Демиденко А.Д. Консервативное лечение прогрессирующей эктопической беременности с помощью метотрексата // Експериментальна і клінічна  медицина. – 1998. – № 1. – стор. 126 – 128.
6.	Демиденко А.Д. Прогностические критерии иммуноферментного определения уровня хорионического гонадотропина человека в диагностике внематочной беременности // Медицина сьогодні і завтра. – 1999. – № 2. – стр. 60 – 61.
7.	Демиденко А.Д. Консервативные принципы лечения и новый подход к реабилитации больных с внематочной беременностью // Бесплодие, вспомогательные репродуктивные технологии 2000: Сб. научн. трудов симпозиума с международным участием 27 – 28 мая 1999 г. / Киев. – 1999. –       С. 40 – 43.
8.	Демиденко А.Д. Повышение эффективности консервативного лечения прогрессирующей трубной беременности // Медицина третього тисячоліття: Тези докл. конф. мол. вчених / ХГМУ – Харків. – 2002. – стор. 114.

АНОТАЦІЯ

Демиденко О.Д. Лікування прогресуючої трубної вагітності метотрексатом і наступна реабілітація хворих із використанням кріоконсервованої плацентарної тканини. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.01 – акушерство і гінекологія. – Харківський державний медичний університет, Харків, 2002.
Дисертація містить результати клінічних досліджень жінок із прогресуючою трубною вагітністю, які перенесли консервативне лікування за допомогою метотрексату. Також у роботі застосований новий підхід до реабілітації хворих, що полягає в використанні кріоконсервованої тканини плаценти.
У результаті проведеного лікування ектопічної вагітності за допомогою метотрексату доведено, що найбільш ефективним з існуючих способів його введення є лапароскопічний. Ґрунтуючись на клінічних даних, у дисертації вироблені критерії добору хворих для консервативного лікування прогресуючої трубної вагітності за допомогою метотрексату.
Вперше пацієнтам з позаматковою вагітністю проведене імунологічне обстеження. Встановлено, що у хворих після лікування метотрексатом відбувається пригнічення всіх ланок імунітету, що обґрунтовує застосування в реабілітаційному періоді кріоконсервованої тканини плаценти. У хворих після імплантації плаценти резорбція плодового яйця, нормалізація рівня хоріонічного гонадотропіну й відновлення менструальної функції відбувається активніше, ніж у пацієнток із застосуванням традиційної відновлювальної терапії.
Приведені в дисертації результати досліджень показують, що включення в комплексну терапію хворих із позаматковою вагітністю трансплантації кріоконсервованої плацентарної тканини, має більш виражену коригувальну дію, чим традиційне відновлювальне лікування.
Ключові слова: позаматкова вагітність, метотрексат, кріоконсервована плацентарна тканина, імунний статус, відновлювальна терапія

АННОТАЦИЯ

Демиденко А.Д. Лечение прогрессирующей трубной беременности метотрексатом и последующая реабилитация больных с использованием криоконсервированной плацентарной ткани. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01. – акушерство и гинекология. – Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 2002.
Диссертация содержит результаты клинических исследований у женщин с прогрессирующей трубной беременностью, которые перенесли консервативное лечение с помощью метотрексата. Также в работе применен новый подход к реабилитации больных, заключающийся в применении криоконсервированной ткани плаценты.
С учетом изучаемой в работе патологии, было проведено абдоминальное и трансвагинальное УЗИ, качественное определение хорионического гонадотропина в моче и количественное – в сыворотке крови. Всем обследуемым выполнялось иммунологическое обследование с применением моноклональных антител до лечения, через 4 – 5 дней после лечения и через 28 – 30 суток после окончания восстановительной терапии. Проходимость маточных труб оценивалась по результатам метросальпингографии.
Было установлено, что для диагностики прогрессирующей трубной беременности наиболее достоверными тестами являются трансвагинальное УЗИ, позволяющее в 95,2 % обнаруживать эктопическое плодное яйцо и количественное определение ХГЧ в сыворотке крови.
В результате проведенного лечения эктопической беременности с помощью метотрексата доказано, что наиболее эффективным из существующих способов его введения является лапароскопический, позволяющий, помимо терапии внематочной беременности,  произвести при необходимости реконструктивные операции для улучшения отдаленных результатов лечения.
Основываясь на клинических данных, в диссертации выработаны критерии отбора больных для консервативного лечения прогрессирующей трубной беременности с помощью метотрексата.
Впервые пациентам с внематочной беременностью проведено иммунологическое обследование. Установлено, что у больных до лечения метотрексатом имеет место разбалансировка цитокинового профиля, обусловливающая изменение статуса многих показателей иммунной системы. Так, по сравнению со здоровыми женщинами, достоверно изменялись 9 из 16 показателей клеточного иммунитета и 4 из 9 – гуморального. После проведенного лечения метотрексатом наблюдается еще большее угнетение всех показателей иммунитета. 
После проведенного восстановительного лечения с подсадкой криоконсервированной плацентарной ткани отмечается изменение во всех звеньях иммунитета в сторону их приближения к физиологическим параметрам, тогда как у больных, где не выполнялась подсадка ткани плаценты, изменения в показателях иммунитета имели лишь некоторую положительную направленность.
Также обращает на себя внимание то, что у больных после подсадки плаценты резорбция плодного яйца, нормализация уровня хорионического гонадотропина и восстановление менструальной функции происходит активнее, чем у пациенток с применением традиционной восстановительной терапии.
Полное восстановление проходимости маточных труб по данным метросальпингографии отмечено в 87,5 % случаев после подсадки ткани плаценты, тогда как у больных с традиционной реабилитацией только в 62,5 % наблюдениях.
Приведенные в диссертации результаты исследований показывают, что включение в комплексную терапию больных с внематочной беременностью трансплантации криоконсервированной плацентарной ткани, оказывает более выраженное корригирующее действие, чем традиционное восстановительное лечение.
Ключевые слова: внематочная беременность, метотрексат, криоконсервированная плацентарная ткань, иммунный статус, восстановительная терапия.
Summary

Demydenko O.D. Treatment of progressing tubal pregnancy with methotrexate followed by rehabilitation with the use of cryopreserved placenta tissue. Manuscript.
Dissertation for scientific degree of Candidate of Science (Medicine) by specialty 14.01.01 – obstetrics and gynecology. Kharkiv State Medical University, Kharkiv, 2002.
The work highlights the findings of clinical investigation of the women with progressing tubal pregnancy who underwent conservative treatment with the use of methotrexate. The author describes a new approach to rehabilitation of the patients which consists in the use of cryopreserved placenta tissue.
The results of treatment for ectopic pregnancy with the use of methotrexate demonstrated that the most effective way of its administration is laparoscopy. Basing on the clinical data the author worked out the criteria of the patients selection for conservative treatment of progressing tubal pregnancy with the use of methotrexate.
For the first time the patients with tubal pregnancy were performed immunological study. It was determined that treatment with methotrexate inhibited all links of the immunity which substantiated the use of cryopreserved placenta tissue in rehabilitation period. After placenta grafting, ovum resorption, normalization of chorionic gonadotropin level and restoration of menstrual function are more active when compared with the patients treated with generally accepted traditional reconstructive therapy.
The obtained results prove that grafting of cryopreserved placenta tissue in patients with ectopic pregnancy possesses more pronounced corrective effect than traditional restorative treatment.
Key words: ectopic pregnancy, methotrexate, cryopreserved placenta tissue, immune state, restorative therapy.

Підписано до друку 01.11.2002. Формат 60х84/16
Папір офсетний. Друк різографія.
Умовних друк. арк. 1,16. Тираж 100 пр. Зам. № 96.
Надруковано у міні друкарні “ПринтДизайн”.
61022, м. Харків, майдан Свободи, 7