УДК 616.36-003.826+616.12-008.313.2]-092
НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ И ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ: ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕАЛИЗАЦИИ ВЗАИМОСВЯЗИ
                                            В.А.Чернышов1, Л.И.Овчаренко2
1ГУ «Национальный институт терапии им. Л.Т.Малой НАМН Украины», Харьков
2Харьковский Национальный медицинский университет МЗО Украины
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, фибрилляция предсердий, адипонектин, воспаление, инсулинорезистентность, ренин-ангиотензин-альдостероновая система, статины, блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
   Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее частым заболеванием печени в мире. В общей популяции ее распространенность составляет от 6,3 до 33%, в среднем достигая 20% [5]. НАЖБП наиболее часто подвержены лица женского пола (65-80%) среднего возраста (старше 50 лет) [6]. Понятие НАЖБП включает совокупность клинико-морфологических изменений печени (стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), фиброз и цирроз печени), которые развились у лиц, не употребляющих алкоголь в гепатотоксических дозах [7]. Минимальной гепатотоксической дозой чистого этанола для мужчин считают 40 г/сут, для женщин – 20 г/сут [6].
   Среди населения западных экономически развитых стран отмечается рост частоты случаев НАЖБП на фоне метаболического синдрома (МС), составляющими которого, как известно, являются центральное (абдоминальное) ожирение, нарушения углеводного обмена, инсулинорезистентность (ИР), дислипидемия (ДЛП), артериальная гипертензия (АГ). При наличии таких метаболических нарушений, как ожирение и сахарный диабет (СД) 2 типа частота НАЖБП может достигать 75-100% [5,25].
   За последнее десятилетие получены доказательства, позволяющие считать НАЖБП независимым фактором риска (ФР) развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [16]. Важнейшими составляющими кардиоваскулярного риска (КВР) у лиц с НАЖБП являются атерогенная ДЛП, которую обнаруживают у 20-80% пациентов с НАЖБП, и АГ, которую выявляют приблизительно у 50% лиц с диагностированной НАЖБП [4,38]. Установлено также, что ССЗ сохраняют лидирующие позиции в структуре причин смерти пациентов с НАЖБП [16,25,38].
   По данным обсервационных исследований, при НАЖБП существует повышенный риск возникновения нарушений сердечного ритма и проводимости в частности, фибрилляции предсердий (ФП), синдрома удлиненного интервала QT, желудочковых аритмий, нарушений атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости. Все эти аритмические события сопровождают клиническое течение диастолической дисфункции миокарда левого желудочка, развивающейся у пациентов с НАЖБП на фоне ИР [25,38].
   Клинические исследования последних лет указывают на учащение случаев ФП среди пациентов с НАЖБП в сравнении с лицами без стеатоза печени даже после поправки на такие ФР ССЗ, как возраст, пол, артериальное давление (АД) и уровень гликемии. Все это позволяет отнести НАЖБП к независимым ФР ФП – наиболее частой из сердечных аритмий, которой страдает приблизительно 33,5 млн населения земного шара и которая вносит весомый вклад в сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [11,14].
   Целью настоящего обзора является обсуждение возможных механизмов реализации взаимосвязи НАЖБП с ФП и влияния препаратов, используемых для снижения КВР у пациентов с НАЖБП, на предупреждение эпизодов ФП.
      Как известно, структурное и электрическое ремоделирование левого предсердия (ЛП) является важным звеном патогенеза ФП. Размер ЛП, увеличивающийся в результате структурного ремоделирования сердца, по-прежнему остается ведущим фактором, инициирущим возникновение первого в жизни эпизода ФП и сохранение аритмии в будущем. Прогрессирование дилатации ЛП тесно ассоциируется со снижением метаболического резерва его миокарда вследствие ИР, часто наблюдаемой при НАЖБП. Независимо от наличия АГ, НАЖБП остается существенным независимым ФР ФП особенно у лиц с СД 2 типа. До сих пор механизмы, связывающие НАЖБП с ФП полностью не раскрыты. Предполагается, что структурное и электрическое ремоделирование ЛП при НАЖБП запускается ИР, активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), окислительным стрессом, воспалением, ДЛП и фиброзом [26].
1.	Потенциальные механизмы, связывающие ФП с НАЖБП
1.1.	Роль адипонектина, воспаления и окислительного стресса в патогенезе НАЖБП и ФП
   Сегодня известно, что НАЖБП повышает риск возникновения ССЗ независимо от других предикторов и проявлений МС. Это подтверждается связью НАЖБП с концентрацией адипонектина в плазме крови. Известно, что адипонектин, секретируемый исключительно адипоцитами, относится к противовоспалительным адипокинам. Адипонектин – это адипоцитокин, тесно связанный с основными метаболическими нарушениями в организме (ожирением, НАЖБП, ИР и СД 2 типа). Он уменьшает жировые отложения, улучшает чувствительность к печеночному и периферическому инсулину, его содержание обратно пропорционально индексу массы тела и ИР. В печени адипонектин предотвращает накопление липидов за счет увеличения β-окисления свободных жирных кислот (СЖК) или путем уменьшения их синтеза de novo [5,7].
   Адипонектин существенно влияет на клеточный метаболизм глюкозы и жирных кислот, обладает дополнительным антиоксидантным и антиатеросклеротическим действием [12]. Снижение секреции адипонектина адипоцитами ассоциируется с АГ, атеросклерозом, НАЖБП, ФП, злокачественной онкопатологией и другими заболеваниями. По данным проспективных исследований, низкое содержание адипонектина в крови является ранним предиктором ССЗ и МС. В сравнении со здоровыми лицами, пациенты с НАЖБП чаще имеют гипоадипонектинемию [7,14].
   Воспалительные клетки, инфильтрирующие жировую ткань, секретируют цитокины, такие как фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкины – 6, 8, 18 (ИЛ-6; ИЛ-8; ИЛ-18) и моноцитарный хемотаксический протеин-1 (МХТП-1), которые вместе с адипонектином участвуют в регуляции метаболизма глюкозы и липидов, а также в воспалительных ответных реакциях со стороны чувствительных к инсулину тканей. Установлено, что дисбаланс между адипокинами и цитокинами вносит вклад в развитие ИР и НАЖБП, а высокий уровень ФНО-α в сочетании с гипоадипонектинемией являются не зависящими от ИР признаками НАСГ [28].
   Сообщается также, что между адипонектином и ФП существует определенная взаимосвязь. Известно, что воспаление и окислительный стресс способствуют ремоделированию предсердий и повышению содержания в крови ФНО-α, что положительно коррелирует с дилатацией ЛП [15]. Противовоспалительные и антиоксидантные свойства адипонектина могут уменьшить степень прогрессирования предсердного ремоделирования. Предполагается, что сывороточный уровень адипонектина у пациентов с ФП дает возможность оценить выраженность предсердного ремоделирования. По данным экспериментальных исследований, скармливание кроликов пищей, содержащей эйкозапентаеновую кислоту, уменьшает частоту эпизодов ФП за счет повышения содержания в крови адипонектина и снижения концентрации ФНО-α как в ткани самих предсердий, так и окружающей их жировой ткани [20]. В клинических исследованиях установлено, что ФП, наблюдаемая после операций на сердце, не зависит от содержания в сыворотке крови адипонектина и ИЛ-6, а также от концентрации ИЛ-6 в эпикардиальной ткани. Обнаружена тесная ассоциация частоты эпизодов ФП в постоперационном периоде с содержанием адипонектина в эпикарде. Высказано предположение о том, что эпикардиальный адипонектин оказывает протективный эффект, предупреждая рецидивы ФП у прооперированных на сердце пациентов [22]. Что касается сывороточного адипонектина, то его низкий уровень ассоциируется с ожирением, МС и постоперационной ФП [9]. Тиазолидиндионы, применяемые в лечении больных СД 2 типа, значительно снижают частоту случаев ФП, однако вовлечен ли в этот антиаритмический эффект адипонектин остается не известным [24]. У лиц пожилого возраста более высокие уровни адипонектина в крови могут ассоциироваться с повышением риска возникновения ФП [21]. В целом, снижение уровня адипонектина в крови можно рассматривать как потенциальный общий патогенетический механизм НАЖБП и ФП.
   1.2.Роль инсулинорезистентности в патогенезе НАЖБП и ФП
   Как известно, в основе ИР лежит нарушение захвата и утилизации инсулина, циркулирующего в крови, клетками периферических тканей (мышечной, жировой и печеночной). Низкая чувствительность этих тканей к инсулину сопровождается нарушением поглощения и утилизации ими глюкозы, что вызывает гипергликемию и компенсаторную гиперинсулинемию [13].
   ИР ускоряет развитие НАЖБП и переход стеатоза печени в НАСГ. Гиперинсулинемия и активация симпатоадреналовой системы приводят к усилению липолиза в жировой ткани с высвобождением в кровоток большого количества СЖК, в то время как в печени снижается скорость их окисления. Повышенный приток СЖК к печени и недостаточное их окисление способствуют избыточному накоплению триглицеридов (ТГ) в гепатоцитах и секреции в кровь повышенного количества липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). В условиях повышенного притока СЖК к печени возрастает роль пероксисомного и микросомального окисления, протекающего с участием субъединиц цитохрома Р450 (CYP2E1, CYP4A), что сопровождается накоплением активных форм кислорода. Роль митохондриального окисления снижается, что способствует дефициту аденозинтрифосфата (АТФ) в гепатоцитах. На фоне уже имеющегося стеатоза это создает предпосылки к перекисному окислению липидов, накоплению высокотоксичного малонового диальдегида и развитию окислительного стресса. Существенный дефицит АТФ, перекисное окисление, избыточная продукция ФНО-α в печени и жировой ткани, высокая активность трансформирующего фактора роста-β (ТФР-β) и ИЛ-8 сопровождаются гибелью гепатоцитов по механизму апоптоза или некроза, развитием нейтрофильной воспалительной инфильтрации и фиброза печени. Представленные процессы лежат в основе развития НАСГ и прогрессирования фиброза печени [2].
   ИР также рассматривается как ФР ФП. Она повышает провоспалительный ответ кардиомиоцитов опосредованно через ИЛ-1 и С-реактивный белок (СРБ), а также запускает образование свободных радикалов кислорода (СРК). Все эти процессы способствуют ремоделированию миокарда, развитию дилатации предсердий, автономной кардиальной нейропатии и в конечном итоге, могут спровоцировать мерцание предсердий [32]. Существующая при СД автономная кардиальная нейропатия увеличивает продолжительность и дисперсию волны Р, отражающей возбуждение миокарда предсердий. Дисперсия волны Р и максимальная продолжительность возбуждения миокарда предсердий независимо ассоциируются с ИР у лиц с МС, что может свидетельствовать о возможном вовлечении ИР в патофизиологические механизмы развития ФП [37].
   Таким образом, механизмы вовлечения ИР в развитие НАЖБП и ФП различны. Если для НАЖБП ведущую роль играют СЖК и их недостаточное окисление, то для ФП значение имеют запускаемые ИР воспаление миокарда и автономная кардиальная нейропатия. Более того, сама НАЖБП может быть маркером эктопической локализации жира в миокарде и перикарде. Подобные структурные изменения сердца ассоциируются с КВР. Так, показано, что повышение содержания ТГ в гепатоцитах и миокарде в сочетании с увеличением массы перикардиального жира тесно связаны с ростом распространенности ФП в популяции [34]. В эксперименте на кроликах установлено влияние адипоцитов загрудинной и эпикардиальной жировой ткани на ионные токи в кардиомиоцитах ЛП, которые запускают аритмии и другие осложнения [23]. Данные клинических исследований свидетельствуют в пользу непосредственного вклада НАЖБП в развитие кардиоваскулярных осложнений через повышение продукции провоспалительных цитокинов (СРБ, ИЛ-6, ФНО-α), вовлеченных в структурное и электрическое ремоделирование сердца как звенья патогенеза ФП, а также через повышение продукции протромботических факторов, участвующих в развитии тромботических осложнений ФП (фибриноген, фактор VIII, ингибитор активатора плазминогена-1) [16, 17].
1.3.Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в патогенезе НАЖБП и ФП
   Кроме участия в регуляции АД, РААС может способствовать развитию фиброза в отдельных тканях. Ангиотензин II (AT II), являющийся наиболее важным компонентом РААС и провоспалительным фактором, стимулирует выброс в кровь цитокинов и клеточную пролиферацию, регулирует метаболизм экстрацеллюлярного матрикса через рецепторы к ангиотензину II 1-го типа (АТ1). У человека АТ1 рецепторы в основном локализуются в кровеносных сосудах, сердце, печени, головном мозге, легких, почках и коре надпочечников, что увеличивает вероятность из вовлечения в механизмы, отвечающие за развитие НАЖБП и возникновение ФП [14].
   У пациентов с НАЖБП регуляция липидного метаболизма в печени опосредуется РААС. В эксперименте у грызунов блокада РААС предупреждает развитие ожирения, индуцированного употреблением жирной пищи, а утрата генов ренина, ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или делеция гена АТ1 рецепторов, снижающая их количество в печени, приводят к уменьшению выраженности печеночного стеатоза. Установлено, что ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА II) оказывают превентивный эффект в отношении накопления ТГ в печеночной ткани. Это еще раз доказывает участие АТ II в аккумуляции ТГ в гепатоцитах путем инфильтрации печени СЖК, из которых она синтезирует ТГ за счет уменьшения окисления СЖК, стимулирующего влияния АТ II на секрецию печенью ЛПОНП и печеночный липогенез. Более того, АТ II усугубляет печеночную и периферическую ИР, активирует окислительный стресс, увеличивает концентрацию СЖК в кровотоке. Активация РААС подавляет экспрессию генов, отвечающих за окисление СЖК, а отдельные цитокины (ФНО-α, МХТП-1 и ИЛ-6) на фоне ИР усугубляют опосредованное РААС прогрессирование НАЖБП [39].
   Ретроспективный анализ крупных рандомизированных  контролированных исследований свидетельствует о снижении риска возникновения ФП под влиянием ингибиторов АПФ и БРА II. Результаты проведенного анализа указывают на весомый вклад активации РААС в повышении частоты эпизодов ФП. Однако по данным двух исследований, получены доказательства отсутствия профилактической эффективности острой блокады РААС в отношении ФП [30].
   Активация РААС является патогенетическим фактором миокардиального фиброза, а ключевую роль в развитии последнего играет АТ II. Фиброз миокарда, в свою очередь, вызывает механическое и электрическое ремоделирование ЛП, повышая риск возникновения первого и последующих эпизодов ФП [26].
2.Препараты, используемые для снижения КВР у пациентов с НАЖБП
   Одним из принципов лечения НАЖБП является снижение ИР – ключевого патогенетического механизма МС. Поскольку РААС играет одну из ведущих ролей в формировании ИР и как следствие, в развитии НАЖБП, вполне оправданным является назначение препаратов, подавляющих ее гиперреактивность у таких пациентов. Ингибиторы АПФ и БРА II повышают чувствительность тканей к инсулину, улучшают контроль над пролиферацией жировой ткани и выработкой адипокинов, нормализуют уровень цитокинов как в жировой ткани, так и в организме в целом. Контроль уровня активности РААС в печени способствует предотвращению фиброза и позволяет разорвать порочный круг, приводящий к трансформации стеатоза в НАСГ. Воздействие на мишени РААС в поджелудочной железе позволяет сохранить адекватную секрецию инсулина и достичь лучшего метаболического профиля [3].
   Известно, что у больных ССЗ, распространенным атеросклерозом и ДЛП в 90% случаев выявляется НАЖБП с элементами фиброза, а атерогенная ДЛП встречается у 20-80% пациентов. Учитывая высокий уровень выживаемости больных с ССЗ атеросклеротического генеза при проведении гиполипидемической терапии, применение статинов является обязательным для лиц с данной патологией. Коррекция вторичной ДЛП у лиц с НАЖБП успешно осуществляется с помощью статинотерапии, а в случае наличия у пациента НАСГ – комбинации статинов с препаратами урсодезоксихолевой кислоты [1].
2.1.Роль статинов в лечении НАЖБП и ФП
   Учитывая высокий КВР у пациентов с НАЖБП, назначение статинов этой категории больных с целью коррекции  вторичной ДЛП и снижения КВР является целесообразным. Получены доказательства безопасного применения статинов и снижения уровней печеночных трансаминаз на фоне статинотерапии у больных с НАЖБП и высоким КВР. Так, результаты нескольких рандомизированных контролированных исследований с применением аторвастатина, правастатина и питавастатина у пациентов с НАЖБП указывают на способность этих препаратов понижать уровни аминотрансфераз, что позволяет включить статинотерапию в стандарты лечения НАЖБП [10].
   В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что статины предупреждают развитие воспаления и фиброза в ткани печени. Молекулярные механизмы, отвечающие за эти эффекты статинов, включают подавление активности c-Jun-N-киназы, экспрессии ТФР-β и фактора роста соединительной ткани, активности звездчатых клеток печени, улучшение пероксисомного β-окисления и стимуляцию эндотелиальной синтазы окиси азота [35]. Кроме противовоспалительного действия, статины оказывают антиоксидантный и антиапоптотический эффекты. Относительно способности этих препаратов уменьшать содержание внутриклеточного жира, данные исследований противоречивы по результатам оценки гистологической картины печени. Противовоспалительные эффекты статинов отмечены лишь в исследованиях, подтвердивших гистологически уменьшение жировой инфильтрации печеночных клеток на фоне статинотерапии [19].
   Статины снижают частоту рецидивов ФП после хирургических вмешательств на сердце и у пациентов с завершающей стадией хронической болезни почек [18,27]. Установлено, что добавление статина к антиаритмической терапии амиодароном уменьшает содержание в крови высоко чувствительного СРБ и существенно снижает частоту рецидивов ФП [36]. Механизмы, имеющие отношение к превентивному антиаритмическому действию статинов, изучены недостаточно, возможно, значение имеют противовоспалительные и антиоксидантные свойства этих препаратов. Так, под влиянием статинов наблюдается снижение концентрации в крови ИЛ-6 и ФНО-α, уровни которых, как известно, значительно повышены у лиц с ФП [41]. После хирургических вмешательств на сердце воспаление и окислительный стресс остаются наиболее важными ФР возобновления ФП [40]. Статины повышают сывороточный уровень адипонектина и возможно, за счет этого уменьшают частоту эпизодов ФП при НАЖБП [8].
2.2.Роль блокаторов РААС в лечении НАЖБП и ФП
   Выше отмечалось, что РААС играет ключевую роль в патогенезе НАЖБП и ФП. Сегодня известно, что уменьшение уровня АТ II с помощью блокады РААС увеличивает содержание в крови адипонектина, что обосновывает целесообразность включения блокаторов РААС в лечении НАЖБП и ФП.
   В эксперименте на крысах лозартан продемонстрировал способность подавлять развитие фиброза в ткани печени за счет угнетения экспрессии рецепторов TLR4, нуклеарного фактора NF-kB и ТФР-β [31]. У крыс с экспериментально воспроизведенным СД 2 типа валсартан предотвращал возникновение фиброза печени за счет подавления экспрессии актина гладких мышц-α, ТФР-β1, ФНО-α и МХТП-1. Препарат оказывал антиапоптотическое действие, восстанавливал дыхательную функцию митохондрий в гепатоцитах [29]. Телмисартан предотвращал гепатоканцерогенез вероятно, за счет подавления ангиогенеза при циррозе [33].
   У пациентов с хронической сердечной недостаточностью и животных с воспроизведенной в эксперименте ФП блокаторы РААС уменьшали фиброзирование предсердий и снижали частоту эпизодов ФП. Ингибиторы АПФ эналаприл и цилазаприл укорачивали продолжительность эпизодов аритмии у собак с сердечной недостаточностью и ФП, вызванной электрокардиостимуляцией, по аналогичному механизму уменьшения фиброза в миокарде предсердий [14].
   Заключение
   Таким образом, НАЖБП и ФП – патологические состояния с растущей распространенностью в популяции, причем НАЖБП является независимым ФР возникновения первого эпизода ФП и последующего наличия аритмии в будущем. Общие патогенетические механизмы, связывающие ФП с НАЖБП, включают снижение содержания в крови адипонектина, ИР, активацию РААС, воспаление, окислительный стресс и фиброз.
   Что касается адипонектина, то его взаимосвязь с частотой ФП носит U-образный характер и у лиц пожилого возраста более высокие уровни адипонектина могут ассоциироваться с повышением риска ФП. Механизмы вовлечения ИР в развитие НАЖБП и ФП различны. Если для НАЖБП ведущую роль играют СЖК и их недостаточное окисление в печени, то для ФП значение имеют запускаемые ИР воспаление миокарда и автономная кардиальная нейропатия. ИР повышает провоспалительный ответ кардиомиоцитов опосредованно через ИЛ-1 и СРБ, а также запускает образование СРК. Все эти процессы способствуют ремоделированию миокарда, развитию дилатации предсердий, миокардиального фиброза и автономной кардиальной нейропатии, увеличивающей продолжительность возбуждения миокарда предсердий. Активация РААС вносит существенный вклад в патогенез НАЖБП и ФП. АТ II участвует в аккумуляции ТГ в печени, стимулирует печеночный липогенез, усугубляет печеночную и периферическую ИР, активирует окислительный стресс, увеличивает концентрацию СЖК в кровотоке, обеспечивая прогрессирование НАЖБП. В то же время активация РААС является патогенетическим фактором миокардиального фиброза, ключевую роль в развитии которого играет АТ II. Фиброз миокарда, в свою очередь, вызывает электрическое и механическое ремоделирование ЛП, повышая риск возникновения первого и последующих эпизодов ФП.
   Блокада РААС с помощью ингибиторов АПФ и БРА II оказывает превентивный эффект в отношении накопления ТГ в печеночной ткани и снижает риск возникновения ФП. Уменьшение уровня АТ II с помощью блокады РААС увеличивает содержание в крови адипонектина, что обосновывает целесообразность включения блокаторов РАСС в лечение НАЖБП и ФП. Целесообразным также является назначение статинов с целью снижения высокого КВР у пациентов с НАЖБП и коррекции вторичной ДЛП. Благодаря противовоспалительному и антиоксидантному действию статины повышают сывороточный уровень адипонектина и возможно, за счет этого уменьшают частоту эпизодов ФП при НАЖБП.
   Необходимы дальнейшие исследования для идентификации общих терапевтических целей в отношении ФП и НАЖБП.
                                        СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.Долженко М.Н., Базилевич А.Я. Особенности гиполипидемической терапии у больных с ишемической болезнью сердца в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом // Сучасна гастроентерологія. – 2010. - №2. – С. 65-69.
2.Драпкина О.М., Корнеева О.Н. Континуум неалкогольной жировой болезни печени: от стеатоза печени до сердечно-сосудистого риска // Рациональная фармакотерапія в кардиологии. – 2016. – Том 12, №4. – С. 424-429.
3.Журавлева Л.В., Лопина Н.А. Лечение артериальной гипертензии у пациентов високого и очень високого кардиоваскулярного риска с коморбидной патологией // Укр. мед. часопис. – 2011. - №6. – С. 60-70.
4.Колесникова Е.В. Неалкогольная жировая болезнь печени и артериальная гипертензия: чего мы достигли в понимании проблемы // Укр. мед. часопис. – 2014. - №3. – С. 61-66.
5.Соломенцева Т.А. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболические нарушения: что первично? // Сучасна гастроентерологія. – 2017. - №6. – С. 51-57.
6.Фадеенко Г.Д., Кушнир И.Э., Никифорова Я.В. Диагностика неалкогольной жировой болезни: возможности и перспективы // Сучасна гастроентерологія. – 2017. - №6. – С. 79-91.
7.Чернова В.М. Многофакторность патогенеза неалкогольной жировой болезни печени // Сучасна гастроентерологія. – 2017. - №6. – С. 92-101.
8.Arnaboldi L., Corsini A. Could changes in adiponectin drive the effect of statins on the risk of new-onset diabetes? The case of pitavastatin // Atheroscler. Suppl. – 2015. – Vol. 16. – P. 1-27.
9.Assar O. Low adiponectin level may contribute to higher incidence of postcardiac surgery atrial fibrillation in obese patients // Ann. Thorac. Surg. – 2012. – Vol. 93. – P. 1762-1763.
10.Bays H., Cohen D.E., Chalasani N., Harrison S.A. The National Lipid Association’s Statin Safety Task Force. An assessment by the Statin Liver Safety Task Force: 2014 update // J. Clin. Lipidol. – 2014. – Vol. 8. – P. S47-S57.
11.Chugh S.S., Havmoeller R., Narayan K. Worldwide epidemiology of atrial fibrillation: a Global Burden of Disease 2010 Study // Circulation. – 2014. – Vol. 129. – P. 837-847.
12.Combs P.T., Marliss E.B. Adiponectin signaling in the liver // Rev. Endocr. Metab. Disord. – 2014. – Vol. 15. – P. 137-147.
13.Di Meo S., Iossa S., Venditti P. Skeletal muscle insulin resistance: role of mitochondria and other ROS sources // J. Endocrinol. – 2017. – Vol. 233. – P. R15-R42.
14.Ding Y-H., Ma Y., Qian L-Y., Xu Q., Wang L-H., Huang D-S., Zou H. Linking atrial fibrillation with non-alcoholic fatty liver disease: potential common therapeutic targets // Oncotarget. – 2017. – Vol. 8., № 36. – P. 60673-60683.
15.Fu H., Li G., Liu C., Li J., Wang X., Cheng L., Liu T. Probucol prevents atrial remodeling by inhibiting oxidative stress and TNF-alpha (NF-kappa B)/TGF-beta signal transduction pathway in alloxan-induced diabetic rabbits // J. Cardivasc. Electrophysiol. – 2015. – Vol. 26. – P. 211-222.
16.Gavril R.S. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a new cardiovascular risk factor // Rom. J. Diabetes Nutr. Metab. Dis. – 2015. – Vol. 22, № 2. – P. 209-216.
17.Guo Y., Lip G.Y., Apostolakis S. Inflammation in atrial fibrillation // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2012. – Vol. 60. – P. 2263-2270.
18.Ho L.T., Lin L.Y., Wu C.K., Juang J.M., Wang Y.C., Tsai C.T., Lai L.P., Hwang J.J., Chiang F.T., Lin J.L., Chen P.C. Statin therapy lowers the risk of new-onset atrial fibrillation in patients with end-stage renal disease // Int. J. Cardiol. – 2015. – Vol. 201. – P. 538-543.
19.Kargiotis K., Katsiki N., Athyros V.G., Giouleme O., Patsiaoura K., Katsiki E., Mikhailidis D.P., Karagiannis A. Effect of rosuvaststin on non-alcoholic steatohepatitis in patients with metabolic syndrome and hypercholesterolaemia: a preliminary report // Curr. Vasc. Pharmacol. – 2014. – Vol. 12. – P. 505-511.
20.Kitamara K., Shibata R., Tsuji Y., Shimano M., Inden Y., Murohara T. Eicosapentaenoic acid prevents atrial fibrillation associated with heart failure in a rabbit model // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. – 2011. – Vol. 300. – P. H1814-H1821.
21.Kizer J.R., Benkeser D., Armold A.M., Mukamal A.M., Ix J.H., Zieman S.J. Association of total and high-molecular-weight adiponectin with all-cause and cardiovascular mortality in older persons: the Cardiovascular Health Study // Circulation. – 2012. – Vol. 126. – P. 2951-2961.
22.Kourliouros A., Karastergiou K., Nowell J., Gukop P., Tavakkoli H.M., Valencia O., Mohamed A.V., Jahangiri M. Protective effect of epicardial adiponectin on atrial fibrillation following cardiac surgery // Eur. J. Cardiothorac. Surg. – 2011. – Vol. 39. – P. 228-232.
23.Lin Y.K., Chen Y.C., Chen J.H. Adipocytes modulate the electrophysiology of atrial myocytes: implications in obesity-induced atrial fibrillation // Basic Res. Cardiol. – 2012. – Vol. 107. – P. 293.
24.Liu T., Li G. Thiazolidinediones as novel upstream therapy for atrial fibrillation in diabetic patients: a review of current evidence // Int. J. Cardiol. – 2012. – Vol. 156. – P. 215-216.
25.Mantovani A. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and risk of cardiac arrhythmias: a new aspect of the liver-heart axis // J. Clin. Transl. Hepatol. – 2017. – Vol. 5, № 2. – P. 134-141.
26.Mantovani A., Ballestri S., Lonando A., Targher G. Cardiovascular disease and myocardial abnormalities in nonalcoholic fatty liver disease // Dig. Dis. Sci. – 2016. – Vol. 61. – P. 1246-1267.
27.Pierri M.D., Crescenzi G., Zingaro C., D’Alfonso A., Capestro F., Scocco V., Brugia M., Torracca L. Prevention of atrial fibrillation and inflammatory response after on-pump coronary artery bypass using different statins dosages: a randomized, controlled trial // Gen. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 2016. – Vol. 64. – P. 395-402.
28.Polygos S.A., Toulis K.A., Goulis D.G., Zavos C., Kountouras J. Serum total adiponectin in nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis // Metabolism. – 2011. – Vol. 60. – P. 313-326.
29.Qiang G., Zhang L., Yang X., Xuan Q., Shi L., Zhang H., Chen B. Effect of valsartan on the pathological progression of hepatic fibrosis in rats with type 2 diabetes // Eur. J. Pharmacol. – 2012. – Vol. 685. – P. 156-164.
30.Roberts J.D., Dewland T.A., Glidden D.V., Hoffmann T.J., Arking D.E., Chen L.Y., Psaty B.M., Olgin J.E. Impact of genetic variants on the upstream efficacy of renin-angiotensin system inhibitors for the prevention of atrial fibrillation // Am. Heart J. – 2016. – Vol. 175. – P. 175-179.
31.Shirai Y., Yoshiji H., Noguchi R., Kaji K., Aihara Y., Douhara A. Cross talk between toll like receptor-4 signaling and angiotensin II in liver fibrosis development in the rat model of non-alcoholic steatohepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2013. – Vol. 28. – P. 723-730.
32.Tadic M., Ivanovic B., Cuspidi C. What do we currently know about metabolic syndrome and atrial fibrillation? // Clin. Cardiol. – 2013. – Vol. 36. – P. 654-662.
33.Tamaki Y., Nakade Y., Yamauchi T., Makino Y., Yokohama S., Okada M. Angiotensin II type 1 receptor antagonist prevents hepatic carcinoma in rats with nonalcoholic steatohepatitis // J. Gastroenterol. – 2013. – Vol. 48. – P. 491-503.
34.Thanassoulis G., Massaro J.M., O’Donnell C.J. Pericardial fat is associated with prevalent atrial fibrillation: the Framingham Heart Study // Circ. Arrhythm. Electrophysiol. – 2010. – Vol. 3. – P. 345-350.
35.Van Rooyen D.M., Gan L.T., Yeh M.M., Haigh W.G., Larter C.Z., Ioannou G., Teoh N.C., Farrell G.C. Pharmacological cholesterol lowering reverses fibrotic NASH in obese diabetic mice with metabolic syndrome // J. Hepatol. – 2013. – Vol. 59. – P. 144-152.
36.Wang J., Wang A.R., Zhang M.J., Li Y. Effects of atorvastatin on serum high-sensitive C-reactive protein and total cholesterol levels in Asian patients with atrial fibrillation // Am. J. Ther. – 2017. – Vol. 24. – P. e20-e29.
37.Wang W., Zhang F., Xhen J., Chen X., Fu F., Tang M., Chen L. P-vave dispersion and maximum duration are independently associated with insulin resistance in metabolic syndrome // Ann. Endocrinol. (Paris). – 2014. – Vol. 75. – P. 156-161.
38.Wojcik-Cichy K., Kostinska-Berkan E., Piekarska A. The influence of NAFLD on risk of atherosclerosis and cardiovascular diseases // Clin. Exp. Hepatol. – 2018. – Vol. 4, № 1. – P. 1-6.
39.Yvan-Charvet L., Quignard-Boulange A. Role of adipose tissue renin-angiotensin system in metabolic and inflammatory disease associated with obesity // Kidney Int. – 2011. – Vol. 79. – P. 162-168.
40.Zakkar M., Ascione R., James A.F., Angelini G.D., Suleiman M.S. Inflammation, oxidative stress and postoperative atrial fibrillation in cardiac surgery // Pharmacol. Ther. – 2015. – Vol. 154. – P. 13-20.
41.Zhang Y., Wang Y.T., Shan Z.L., Guo H.Y., Guan Y., Yuan H.T. Role of inflammation in the initiation and maintenance of atrial fibrillation and the prospective effect of atorvastatin in a goat model of aseptic pericarditis // Mol. Med. Rep. – 2015. – Vol. 11. – P. 2615-2623.
                                    ТРАНСЛИТЕРАЦИЯ
1.Chernova V.M. (2017) The multifactorial pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. Suchasna Gastroenterologia, vol. 98, no. 6, pp. 92-101. (in Russ.)
2.Dolzhenko M.N., Bazilevych A.Ya. (2010) Peculiarities of the hypolipidemic therapy in patients with ischemic heart disease in combination with non-alcoholic steatohepatitis. Suchasna Gastroenterologia, vol. 52, no. 2, pp. 65-69. (in Russ.)
3.Drapkina O.M., Korneeva O.N. (2016) Continuum of non-alcoholic fatty liver disease: from hepatic steatosis to cardiovascular risk. Rational Pharmacotherapy in Cardiology, vol.12, no. 4, pp. 424-429. (in Russ.)
4.Fadieienko G.D., Kushnir I.E., Nikiforova Y.V. (2017) Diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease: real opportunities and prospects. Suchasna Gastroenterologia, vol. 98, no. 6, pp. 79-91. (in Russ.)
5.Kolesnikova E.V. (2014) Nonalcoholic fatty liver disease and hypertension: what have we achieved in the understanding of the problem. Ukrainskyi medychnyi chasopys, vol. 101, no. 3, pp. 61-66. (in Russ.)
6.Solomentseva T.A. (2017) Non-alcoholic fatty liver disease and metabolic disorders: what is primary? Suchasna Gastroenterologia, vol. 98, no. 6, pp. 51-57. (in Russ.)
7.Zhuravlyova L.V., Lopina N.A. (2011) Treatment of hypertension in high and very high cardiovascular risk patients with comorbid disorders. Ukrainskyi medychnyi chasopys, vol. 86, no. 6, pp. 60-70. (in Russ.)

НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ И ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ: ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕАЛИЗАЦИИ ВЗАИМОСВЯЗИ
                                    В.А.Чернышов, Л.И.Овчаренко
   Обзор посвящен обсуждению актуальной проблемы взаимосвязи неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) с фибрилляцией предсердий (ФП) и возможных механизмов ее реализации, а также влияния препаратов, используемых для снижения кардиоваскулярного риска (КВР) у пациентов с НАЖБП, на предупреждение эпизодов ФП. Показана роль адипонектина, воспаления, окислительного стресса, инсулинорезистентности, активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) как общих составляющих патогенеза НАЖБП и ФП. Обсуждаются препараты, используемые для снижения КВР у пациентов с НАЖБП (статины и блокаторы РААС), назначение которых улучшает клиническое течение НАЖБП и предупреждает возникновение эпизодов ФП. Подчеркивается, что как статины, так и блокаторы РААС, оказывая положительное влияние на общие патогенетические механизмы НАЖБП и ФП, уменьшают частоту аритмических событий и предупреждают прогрессирование жировой инфильтрации печени. Отмечается важность проведения дальнейших исследований, которые позволят выявить общие терапевтические цели в лечении больных с НАЖБП и ФП.
   Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, фибрилляция предсердий, адипонектин, воспаление, инсулинорезистентность, ренин-ангитензин-альдостероновая система, статины, блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
НЕАЛКОГОЛЬНА ЖИРОВА ХВОРОБА ПЕЧІНКИ Й ФІБРИЛЯЦІЯ ПЕРЕДСЕРДЬ: ІМОВІРНІ МЕХАНІЗМИ РЕАЛІЗАЦІЇ ВЗАЄМОЗВ’ЯЗКУ
   Огляд присвячено обговоренню актуальної проблеми взаємозв’зку неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) з фібриляцією передсердь (ФП) та імовірних механізмів її реалізації, а також впливу препаратів, які використовуються для зниження кардіоваскулярного ризику (КВР) у пацієнтів з НАЖХП, на запобігання епізодів ФП. Показано роль адипонектину, запалення, окислювального стресу, інсулінорезистентності, активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) як загальних складових патогенезу НАЖХП і ФП. Обговорюються препарати, що використовуються для зниження КВР у пацієнтів з НАЖХП (статини і блокатори РААС), призначення яких покращує клінічний перебіг НАЖХП й запобігає виникненню епізодів ФП. Підкреслюється, що як статини, так і блокатори РААС, позитивно впливаючи на спільні патогенетичні механізми НАЖХП і ФП, зменшують частоту аритмічних подій та запобігають прогресуванню жирової інфільтрації печінки. Відмічено важливість проведення подальших досліджень, котрі дозволять виявити спільні терапевтичні цілі в лікуванні хворих на НАЖХП і ФП.
   Ключові слова: неалкогольна жирова хвороба печінки, фібриляція передсердь, адипонектин, запалення, інсулінорезистентність, ренін-ангіотензин-альдостеронова система, статини, блокатори ренін-ангіотензин-альдостеронової системи.
NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE AND ATRIAL FIBRILLATION: POSSIBLE MECHANISMS OF RELATIONSHIP REALIZATION
                                        V.A.Chernishov, L.I.Ovcharenko
   Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is frequently observed in clinical practice. The prevalence of NAFLD is approximately 25-30% among adults in general population of Western countries and increases to 70-75% among patients with type 2 diabetes mellitus. Accumulating evidence has clearly demonstrated that patients with NAFLD have not only an increased liver-related morbidity and mortality but also an increased risk of fatal and non-fatal cardiovascular events. Particularly, the existence of an independent association between NAFLD and cardiac changes in structure and function in both non-diabetic and diabetic patients was demonstrated in several studies. Mounting evidence also suggests that there is a strong relationship between NAFLD and cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation (AF), QT interval prolongation and ventricular arrhythmias. This is of great clinical interest, as it could explain, at least in part, the increased risk of death for cardiovascular disease in patients with NAFLD.
   The review is devoted to discussion of an actual problem of the relationship between NAFLD and AF as well as to discussion of some possible mechanisms of its realization and influence of drugs used for cardiovascular risk (CVR) reduction in patients with NAFLD on prevention of AF episodes. The role of adiponectin, inflammation, oxidative stress, insulin resistance, activation of renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) as common links of the pathogenesis of NAFLD and AF is shown. The drugs used for CVR reduction in patients with NAFLD (statins and RAAS blockers) capable to improve a clinical course of NAFLD and to prevent a development of episodes of AF are discussed. Statins as well as RAAS blockers are emphasized to be the drugs for reduction of frequency of arrhythmic events and prevention of progression of hepatic fat infiltration due to their positive influence on the common pathophysiological pathways of NAFLD and AF. The importance of further investigations allowed to identify common therapeutic targets in the treatment of patients with NAFLD and AF is noted.
   Key words: non-alcoholic fatty liver disease, atrial fibrillation, adiponectin, inflammation, insulin resistance, renin-angiotensin-aldosterone system, statins, renin-angiotensin-aldosterone system blockers.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Чернишов Володимир Анатолійович - доктор медичних наук, провідний науковий співробітник відділу популяційних досліджень ДУ «Національний інститут терапії ім.Л.Т.Малої НАМН України», проспект Любові Малої, 2а, 61039, м.Харків, Україна.
Телефон (057) 373-90-66

Чернышов Владимир Анатольевич - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела популяционных исследований ГУ «Национальный институт терапии им.Л.Т.Малой НАМН Украины», проспект Любови Малой, 2а, 61039, г.Харьков, Украина.
Телефон (057) 373-90-66

Chernyshov Vladimir – a Doctor of Medicine, a leading research associate at the Department of population investigations in the SE “The National institute of therapy named after L.T.Malaya of the National Academy of Medical Science of the Ukraine”, Lubov Malaya’s  avenue, 2a, 61039, Kharkov, Ukraine
Tel. (057) 373-90-66

Овчаренко Людмила Ивановна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней №1 Харьковского Национального медицинского университета МЗО Украины, проспект Науки, 4, 61022, г.Харьков, Украина.
Телефон (057) 373-90-65

Овчаренко Людмила Іванівна – кандидат медичних наук, доцент кафедри внутрішніх хвороб №1 Харківського Національного медичного університету МОЗ України, проспект Науки, 4, 61022, м.Харків, Україна.
Телефон (057) 373-90-65

Ovcharenko Lyudmila – a reader of the chair of internal diseases №1 at the Kharkov’s National Medical University of MHP of the Ukraine, avenue of Science, 4, 61022, Kharkov, Ukraine.
Tel. (057) 373-90-65