К вопросу об этиологии, патогенезе и диагностике ХОЗЛ на современном этапе.
Болокадзе Е.А.	
Харьковский национальный медицинский университет

 В последние годы приоритетное значение приобретает изучение особенностей формирования и развития социально - значимых заболеваний, среди которых патология бронхолегочной системы занимает одно из первых мест [1] . Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) является примером мультифакториального заболевания, в развитии которого принимает участие множество факторов [2−5]. В увеличении заболеваемости, частоты обострений и тяжести клинических проявлений ХОЗЛ значительную роль играют загрязнение окружающей среды, профессиональные вредные факторы, курение, генетическая предрасположенность. Курение считается агрессивным экзогенным фактором, инициирующим целый комплекс никотин - ассоциированных дисфункций пульмокардиальной системы [6−9]. При сочетании курения с наличием у человека конституционных и наследственных факторов риска существенно возрастает вероятность возникновения ХОЗЛ [1, 10−15] . В то же время, загрязнение окружающей среды большим количеством токсических веществ способствует снижению барьерной функции слизистых оболочек дыхательной системы, вызывает респираторные дисфункции и нарушает механизмы иммунной защиты. ХОЗЛ является одной из ведущих проблем здравоохранения в первую очередь из-за широкого распространения заболевания среди трудоспособного населения, постоянным, неуклонным прогрессированием заболевания, частым сочетанием этой патологии с другими заболеваниями легких и отягчающие влиянием на другие сопутствующие заболевания [1, 16]. Доля ХОЗЛ как одной из ведущих причин смерти и постоянно увеличивается. Так, если в 1990 году ХОЗЛ занимало шестое место среди причин смерти, до 2030 года оно, по данным последних прогнозов, будет четвертой ведущей причиной смерти в мире. В среднем от 8 до 22 % взрослых в возрасте 40 лет и старше страдают ХОЗЛ. При этом общество мало знает об этой проблеме, а по затратам на научные исследования ХОЗЛ находится на 13-м месте. Это заболевание имеет огромное экономическое влияние по данным 2011 года, 1 / 5 часть причин потери трудоспособности занимает ХОЗЛ, средний возраст выхода на пенсию при этой патологии уменьшен на 11 лет. ХОЗЛ несет  социальный и экономический ущерб для всего мирового сообщества, который, возможно, еще более выражен в странах СНГ. Практика отдельного выделения ХОЗЛ в медицинской статистике общепринята в Европе и мире, и ХОЗЛ представлено в Международной классификации болезней МКБ -10 в рубрике J44 . До 2009 года в  статистической отчетности в Украине не было отдельно вынесено ХОЗЛ как самостоятельная нозологическая единица, и данные официальной статистики приводились по хроническому бронхиту. Выделение в 2009 году ХОЗЛ в отдельную графу статистической отчетности показало истинное место этой нозологической единицы в структуре заболеваемости в нашей стране [1, 5−7, 16, 17].
 Недавно было пересмотрено определение обострения ХОЗЛ - это острое состояние, характеризующееся ухудшением респираторных симптомов, выходящие за рамки нормальной вариабельности и требующее изменения терапии (приказ № 555 МОЗ Украины от 27.06.2013). Из сопутствующих заболеваний у больных ХОЗЛ основной акцент был сделан на заболеваниях сердечно - сосудистой системы, остеопорозе (ОП), тревоге и депрессии, раке легких, инфекции и метаболическом синдроме. Классификация ХОЗЛ претерпела модификацию. Так, теперь оценка ХОЗЛ основывается в первую очередь на степени выраженности симптомов - одышки по шкале mMRC, кашля, количества мокроты, толерантности к физической нагрузке, влиянии заболевания на ежедневную активность, сон, общее состояние человека - согласно тесту контроля над ХОЗЛ – CAT − С (Chronic Obstructive Pulmonary Disease - COPD), A (Assessment), T (Test). Несмотря на небольшое число пунктов, этот вопросник позволяет определить все основные аспекты и степень влияния заболевания на состояние здоровья пациентов. Количество баллов при выполнении теста находится в диапазоне от 0 до 40 [3, 4, 17].  Для ХОЗЛ характерно относительно большой «доклинический» период болезни с последующим формированием осложнений. Большинство исследований, в которых демонстрируются невозможность повлиять на прогрессирование ХОЗЛ, проведенные у пациентов в стадиях клинической манифестации болезни. В этих условиях актуальной проблемой является ранняя диагностика ХОЗЛ с ранним применением терапии, направленной на ключевые звенья патогенеза ХОЗЛ. Основные ориентиры для постановки диагноза - выявление факторов риска ХОЗЛ, выявление ранних клинических признаков болезни и функциональное исследование легких. Ведущим фактором риска по данному заболеванию на текущий момент признаны курение, наличие аерополютантов в окружающей среде, большое значение для прогрессирования ХОЗЛ имеют частые эпизоды респираторно - вирусной и бактериальной инфекции [6−8]. ХОЗЛ, являясь системным заболеванием, в своей  основе имеет развитие и прогрессирование процессов оксидативного стресса, возникающего вследствие образования в дыхательных путях большого количества свободных радикалов, поступающих в организм человека как извне (из табачного дыма), так и продуцирующихся эндогенно нейтрофилами и макрофагами. На фоне избытка оксидантов происходит истощение механизмов антиоксидантной защиты, развиваются эндотелиальная дисфункция и системное воспаление, повреждаются паренхима легких и дыхательные пути, поражаются сосуды. Неуклонно прогрессирующее снижение показателей вентиляционной способности легких, характерное для ХОЗЛ, является независимым прогностическим неблагоприятным фактором общей и сердечной смертности. По мере прогрессирования ХОЗЛ у пациентов увеличивается риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [9, 10]. Отмечено, что на первый план при тяжелых нарушениях газообмена выходят клинические проявления поражения сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы. По данным исследователей, риск смерти у больных ХОЗЛ от сердечно-сосудистых катастроф повышен в 2—3 раза и составляет приблизительно 50% от общего количества смертельных случаев. Так, при наблюдении и проведении терапии пациенту с ХОЗЛ необходимо учитывать кумулятивный эффект множества факторов риска в течение жизни. Оценивать прогрессирования заболевания необходимо по данным клинического состояния пациентов по сравнению с биомаркерами воспаление как неспецифического, так и специфического. На сегодняшний день известно, что воспалительный процесс  при ХОЗЛ затрагивает мелкие бронхи, бронхиолы и ацинусы, где в результате воспаления слизистой и подслизистого слоя развивается гипертрофия гладких мышц этих структур, утолщение стенок бронхиол, и вовлечение в процесс воспаления микроокружения бронхиол, что потенцирует развитие порочного круга воспаления, разрушения межальвеолярных мембран, способствует персистированию воспаления, привлечению к месту первичного повреждения фагоцитарноактивних клеток - нейтрофилов, макрофагов, иммунокомпетентных клеток, которые являются основными источниками медиаторов воспаления. Баланс системы провоспалительных цитокинов и провоспалительных цитокинов, факторов роста, которые регулируют их выработку и взаимодействие, а также привлекают к месту воспаления новые иммунокомпетентные клетки, определяет степень перехода обратимой обструкции дыхательных путей в необратимую обструкцию и, следовательно, определяет тяжесть течения ХОЗЛ [11−13]. 
Важную роль играет такой генетический фактор как дефицит альфа -1 - антитрипсина (А1АТ ) [19−21]. Основным фактором в патогенезе поражения легких можно назвать процесс нарушения равновесия в системе протеаз - антипротеаз. В норме уровень лейкоцитарной эластазы с азурофильных гранул нейтрофилов вызывает протеолитическую активности до момента подавления реакции антипротеазами. Продолжительность действия агрессивных ферментов на легочную ткань очень кратковременная ( в норме не превышает 20 миллисекунд), однако если  концентрация А1АТ в крови снижена и при контакте ферментов с тканью легких может удлиняться до 80 миллисекунд. Таким образом, можно считать, что именно этот фактор приводит к неизбежной деструкции эластических волокон легких. Механизм развития эмфиземы легких при А1АТ недостаточности до сих пор остается дискутабельным. Установлено, что А1АТ подавляет активность трипсина, эластазы и других протеаз [22−25], а также защищает легочную ткань от протеаз, высвобождаемых лейкоцитами, и тем самым сохраняет структурную целостность эластина. Можно предположить, что к эмфиземе легких в случае наследственной или  вторичной недостаточности А1АТ приводит хроническое воспаление бронхиального дерева и легочной ткани (вследствие инфекции или загрязнения воздуха), поскольку при недостаточности А1АТ легочная ткань ничем не защищена от протеаз лейкоцитов, вовлеченных в воспалительный очаг. В патогенезе эмфиземы легких протеазам лейкоцитов принадлежит ведущая роль не только у больных с А1АТ недостаточностью. Так, высокий уровень  высвобождаемых нейтрофилами и альвеолярными макрофагами протеаз могут вызвать эмфизему легких даже при нормальном содержании ингибиторов протеаз в крови [21, 23]. Паренхима легких при замещении соединительной тканью, со временем теряет свою эластичность, развиваются обструктивные явления, а со временем и рестриктивные изменения, как следствие, формируется эмфизема, которая возникает как первично, так и на на фоне хронического бронхита или другого хронического неспецифического заболевания легких. Чаще расширяется весь легочной ацинус и эмфизема характеризуется как панацинарная. Буллезные изменения наиболее выражены в основании легких, а не на верхушках, что более характерно для эмфиземы, не связанной с А1АТ недостаточностью [21, 26−29]. Причина, возможно, кроется в том, что концентрация протеаз в тканях выше, чем концентрация ингибиторов протеаз, или некоторые протеазы нечувствительны к ингибиторам или недоступны для них. У пациентов с наследственным дефицитом А1АТ среди всех гомозигот по PiZ около 85 % имеют рентгенологические признаки эмфиземы, из них практически во всех случаев отмечаются эмфизематозные изменения в базальных отделах легких [21, 24−25]. 
В настоящее время имеются множество данных о развитии различных нелегочных (системных) эффектов при ХОЗЛ. Одним из таких системных проявлений ХОЗЛ является остеопороз (ОП) [30,31]. Ранее развитие ОП при ХОЗЛ связывали в основном с длительным приемом глюкокортикоидов (ГК) [32,33], однако наблюдения за пациентами ХОЗЛ, которые не принимают ГК, также имеют значительный риск развития ОП. У этих больных, особенно с тяжелым течением ХОЗЛ наблюдается резорбция костной ткани, факторы развития которой недостаточно изучены [34, 35]. У пациентов с ОП всегда для подтверждения диагноза необходимо изучать уровень остеопнтина в плазме крови. Изучение уровня остеопонтина при ХОЗЛ может использоваться как дистанционный маркер развития и прогрессирования не только патологии костей, но и степени развития легочной гипертензии с последующей оценкой показателей качества жизни и коморбидности [36-38].
В процессах появления и прогрессирования фиброза при различных патологических состояниях принимают участие большое количество веществ и в настоящее время изучается  роль семейства S – лектинов. К представителям семейства S - лектинов или галектинов относятся вещества белковой природы с достаточно обширными физиологическими и патологическими эффектами. Изучение этих веществ, особенно галектина-3 у пациентов с ХОЗЛ особенно интересно, так как экспрессия этого вещества минимальная или практически отсутствует у здоровых лиц и максимальная на пике фиброза или воспаления. Таким образом, к ключевым биологическим эффектам галектина-3 относится способность индуцировать развитие фиброза, а учитывая значимость развития фиброза при ХОЗЛ исследование этого дистанционного маркера считается целесообразным. [39−42]. Также следует учесть, что  у больных, страдающих длительной обструкцией бронхолегочной системы развивается и прогрессирует патология сердца. В настоящее время получены убедительные доказательства участия галектина-3, матриксных металлопротеиназ в развитии и прогрессировании СН, более того решается вопрос о его диагностической и прогностической ценности в качестве  терапевтической мишени при лечении процессов фиброза. Галектины, учитывая их многогранные биологические эффекты, влияют на межклеточное взаимодействие, матриксную трансформацию, рост и пролиферацию клеток, неопластическую трансформацию, метастазирование, регуляцию клеточного цикла и апоптоз [43−54].
Ремоделирование бронхов при ХОЗЛ является следствием длительного воспалительного процесса и в этом следует  уделять внимание реакции иммунной системы. Так, что в процессе структурной перестройки бронхов у больных ХОЗЛ  принимают участие молекулы адгезии (VCAM). Полученные результаты свидетельствуют о наличии у больных ХОЗЛ цитокиноопосредованного механизма воспаления, в котором VCAM модулируют реакции иммунного воспаления. Их действие проявляется  как на клеточном, так и на гуморальном уровне. VCAM, уровень  провоспалительных цитокинов, сосудисто - клеточные молекулы адгезии, а также С−реактивный белок (СРБ) являются дистанционными маркерами иммунной дисфункции, во многом определяющими прогрессирование ХОЗЛ [55−62].
 В обновленной рекомендации Глобальной инициативы по ХОЗЛ (GOLD), несмотря на новую классификацию и подход к терапии больных с различными фенотипами ХОЗЛ появляется ряд нерешенных вопросов патогенеза, течения и путей коррекции этой патологии.
Ключевые слова: хроническое обструктивное заболевание легких, альфа−1−антитрипсин, галектин, молекулы адгезии, остеопонтин, шкала САТ, mMRC
Резюме: В статье рассмотрены современные взгляды на определение, классификацию ХОЗЛ. Приведены используемые опросники для диагностики ХОЗЛ. Уделено внимание таким факторам риска как курение, дефицит альфа−1−антитрипсина, рассмотрена роль галектина, остеопонтина и молекул адгезии  в процессе ремоделирования бронхо−легочной системы.

До питання об етіології, патогенезу та діагностикі ХОЗЛ на сучасному етапі.
Болокадзе Є.О.
Харківський національний медичний університет.
Ключові слова: хронічне обструктивне захворювання легень, альфа-1-антитрипсин, галектін, молекули адгезії, остеопонтин, шкала САТ, MMRC
Резюме: У статті розглянуто сучасні погляди на визначення, класифікацію ХОЗЛ. Наведено опитувальники, що використовуються для діагностики ХОЗЛ. Приділено увагу таким факторам ризику як паління, дефіцит альфа-1-антитрипсину, розглянуто роль галектіна, остеопонтіна і молекул адгезії в процесі ремоделювання бронхо-легеневої системи

Urgent view on etiology, pathogenesis and diagnosis of COPD.
Bolokadze EA
Kharkov National Medical University
Keywords: СОРD, alpha-1-antitrypsin, halektyn, adhesive molecules, osteopontin, CAT Scale, mMRC
Summary: Definition, classification of COPD was detected in the article. Questionnaires, smoking, deficit of alpha-1-antitrypsin, halektyn, osteopontin and adhesive molecules for the diagnosis of COPD are urgent factors.

Література:
1.	Фещенко Ю. И. Хронические обструктивные заболевания легких. ∕ Ю.И. Фещенко, Л.А. Яшина, Н.Г. Горовенко // - К.: Морион, 2002. - 79 с.
2.	 Cheng W.  Natural abundance in soils and plants in relation to N cycling in a rangeland in Inner Mongolia / W. Cheng, X. Xing, L. Li // Journal of Plant Ecology . − 2007. − № 3. − Р. 201.
3.	Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2013. www.goldcopd.org/. 
4.	International variation in the prevalence of COPD: a population-based prevalence study/ Buist A. S., McBurnie M. A., Vollmer W. M. [et al.]  // Lancet. − 2007. −№ 370. − Р. − 741–750. 
5.	Stanford R. H., Shen Y., McLaughlin T. Cost of chronic obstructive pulmonary disease in the emergency department and hospital: an analysis of administrative data from 218 US hospitals // Treat Respir Med.− 2006. − № 5. − Р.  343–349. 
6.	Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease / Hurst J. R., Vestbo J., Anzueto A. [et al.]  // N Engl J Med. − 2010. − № 363. − Р. − 1128–1138. 
7.	Seasonality and determinants of moderate and severe COPD exacerbations in the TORCH study / Jenkins C. R., Celli B., Anderson J. A. [et al.]    // Eur Respir J. − 2012. − № 39. − Р. − 38–45. 
8.	O’Donnell D. E. COPD exacerbations: Pathophysiology / D. E. O’Donnell, C. M. Parker // Thorax. − 2006. − № 61. − Р.  354–361. 
9.	Авдеев С.Н. Современные подходы к диагностике и терапии легочной гипертензии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / С.Н.Авдеев // Пульмонология. − 2009. − № 1. − С. 90–99.
10.	Weitzenblum E. Prognostic value of pulmonary artery pressure in chronic obstructive pulmonary disease / E. Weitzenblum, C. Hirth, A. Ducolone  // Thorax. −  1981. − № 36. − Р.  752–758.
11.	 Преображенский Д.В. Правожелудочковая сердечная недостаточность у больных с хронической обструктивной болезнью легких: частота и клинико-инструментальные особенности / Д.В. Преображенский, И. В.Талызина, Б.А. Сидоренко //  Кардиология. − 2009. −№ 7–8. − С. 42–45.
12.	Wiedemann H.P.. Cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease: circulatory pathophysiology and management / H.P. Wiedemann, R.A. Matthay // Clin. Chest Med. − 1990. − №  11. − С 523–539.
13.	Струтынский А.В. Эффективность длительной терапии фенспиридом и ингибитором АПФ периндоприлом больных ХОБЛ и ХЛС / А.В. Струтынский, А.И. Сивцева, Р.Г.Бакаев. //  Врач. − 2007. − № 8. − С. 56–61.
14.	 Княжевская Н.П. Пролонгированный бета2-агонист формотерол (Форадил) в терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких / Н.П.  Княжевская, М.О. Потапова. // Пульмонология и аллергология. − 2002. − № 3. − С. 36–38.
15.	 Княжевская Н.П. Форадил в терапии бронхиальной астмы и ХОБЛ /  Н.П.  Княжевская  // Пульмонология и аллергология. − 2001. − №  1. − С 26–28.
16.	Чучалин А.Г. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких / Чучалин А.Г. − М.: Атмосфера, 2003. − 56 с.
17.	 Применение небулайзерной терапии в клинической практике: [методическое пособие для врачей] / Ю. И. Фещенко, Л.А. Яшина,  А.Н. Туманов, М.А. Полянская. — К.: Киев, 2006. − 121 с. 
18.	Incalzi R.A. Correlates of osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease / R.A. Incalzi, P. Caradonna, P. Ranieri. [et al.] // Respir. Med. − 2000. − № 94. − Р. 1079–1084
19.	American Thoracic Society; European Respiratory Society. American Thoracic Society / European Respiratory Society Statement: Standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deﬁciency // Am J Respir Crit Care Med. − 2003. − № 168.  − Р. 818–900.
20.	 Eriksson S. Risk of cirrhosis and primary liver cancer in alpha1-antitrypsin deﬁciency / S. Eriksson, J. Carlson, R. Velez // Engl J Med. − 1986. − № 314. − Р. 736–739.
21.	Curiel D.T. Serum alpha 1-antitrypsin deﬁciency associated with the common S-type mutation results from intracellular degradation of alpha 1-antitrypsin prior to secretion / D.T. Curiel , A. Chytil, M. Courtney // J Biol Chem. − 1989. − № 264. − Р. 10477–10486.
22.	Elliott P.R. Structural explanation for the deﬁciency of S a1-antitrypsin / P.R. Elliott, P.E. Stein, D. Bilton [et al.] // Nat Struct Biol. − 1996. − № 3. − Р. 910–911.
23.	Mahadeva R. Heteropolymerization of S, I, and Z a1-antitrypsin and liver cirrhosis / R. Mahadeva, W.S. Chang, T.R. Dafforn [et al.] // J Clin Invest. − 1999. − № 103. − Р. 999–1006.
24.	Tobin M.J. Alpha 1-antitrypsin deﬁciency: the clinical and physiological features of pulmonary emphysema in subjects homozygous for Pi type Z: a survey by the British Thoracic Association / M.J. Tobin, P.J. Cook, D.C. Hutchinson // Br J Dis Chest. − 1983. − № 77.  − Р 14–27.
25.	 Brantly M.L. Clinical features and history of the destructive lung disease associated with alpha-1-antitrypsin deﬁciency of adults with pulmonary symptoms / M.L. Brantly, L.D. Paul, B.H. Miller [et al.] // Am Rev Respir Dis. − 1988. − № 138. − Р. 327–328.
26.	Kishimoto Y. An association between AAT phenotype and chronic liver disease / Y. Kishimoto, S. Yamada, C. Hirayama // Hum Genet. − 1990. № 84. − Р. 132–136.
27.	Deutsch J. Long term prognosis for babies with neonatal liver disease / J. Deutsch, A.L. Smith, D.M. Danks // Arch Dis Child. − 1985. № 60. − Р 447–451.
28.	Mowat A.P. Extrahepatic biliary atresia versus neonatal hepatitis. Review of 137 prospectively investigated infants / A.P. Mowat, H.T. Psacharopoulos, R. Williams // Arch Dis Child. − 1976. № 51. Р 763–770.
29.	Odièvre M. Long-term prognosis for infants with intrahepatic cholestasis and patent extrahepatic biliary tract / M Odièvre, M Hadchouel, P Landrieu [et al.] // Arch Dis Child. − 1981. − № 56. − Р. 373–376.
30.	 McEvoy C.O. Association between corticosteroid use and vertebral fractures in older men with chronic obstructive pulmonary disease / C.O. McEvoy, K.E. Ensrud, E. Bender [et al.] // Am.J.Respir.Crit Care Med. − 1998. − № 157. − Р. 704–709.
31.	Aris R.M. Severe osteoporosis before and after lung transplantation / R.M. Aris, I.P. Neuringer, M.A. Weiner [et al.] // Chest. − 1996. − № 109. − Р. 1176–1183.
32.	Riancho J.A. Vertebral compression fractures and mineral metabolism in chronic obstructive lung disease / J.A. Riancho, M.J. Gonzalez, C. DelArco  [et al.] // Thorax. − 1987. − № 42. − Р. 962–966.
33.	Pauwels R.A. Long–term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking / R.A. Pauwels, C.G. Lofdahl, L.A. Laitinen [et al.] // N Engl.J.Med. − 1999. − № 340. − Р. 1948–1953.
34.	Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов циклооксигеназы-2 в начале XXI века / Е.Л. Насонов // Русский Медицинский Журнал. – 2003. – Том 11. – № 7. – с. 375–378.
35.	Eihom T.A. The role of cyclooxygenase 2 in bone repair / T.A. Eihom // Arthritis Res. − 2003. − № 5. Р.  5−7.
36.	de las Fuentes L. Osteopontin promoter polymorphism is associated with increased carotid intima-media thickness / L. de las Fuentes, C.C. Gu, S.J. Mathews [et al.] // J. Am. Soc. Echocardiogr. − 2008. − № 21(8). − Р. 954–960.
37.	Del Ry S. Osteopontin plasma level are elevated in patients with chronic heart failure in relation to clinical severity and cytokine expression / S. Del Ry, M. Maltini, R. Poletti [et al.] // Eur. J. Heart Fail. − 2004. − № 3(suppl.1). − Р. 23–24.
38.	Denhardt D.T. Osteopontin: a protein with diverse functions / D.T. Denhardt, X. Guo // FASEB J. − 1993. − № 7(15). − Р. 1475–1482.
39.	Barondes S.H. Galectins: structure and function of a large family of animal lectins / S.H. Barondes, D.N.W. Cooper, M.A. Gitt [et al.] // J Biol Chem. − 1994. − № 269. Р. 20 807—20 810.
40.	Cooper D.N. Galectinomics: finding themes in complexity / Cooper D.N // Biochim Biophys Acta. − 2002. − Р. 1572. − Р. 209—231.
41.	Yang R.Y. Galectins: Structure, function, and therapeutic potential / R.Y. Yang, G.A. Rabinovich, F.T Liu // Expert. Rev. Mol. Med. − 2008. № 10. − Р. 17.
42.	Ochieng J. Extracellular functions of galectin-3 / J. Ochieng, V. Furtak, P. Lukyanov // Glycoconjugate J. − 2004. − № 19. − Р. 527—535.
43.	 Lipkowitz M. Galectin 9 is the sugar-regulated urate transporter/channel UAT / M. Lipkowitz, E. Leal-Pinto, B.E. Cohen, [et al.] // Glycoconjugate J. − 2004. − № 19. − Р. 491—498.
44.	Zick Y. Role of galectin-8 as a modulator of cell adhesion and cell growth / Y. Zick, M. Eisenstein, R.A. Goren [et al.] // Glycoconjugate J. − 2004 − № 19. − Р. 517—526.
45.	Patterson R.J. Understanding the biochemical activities of galectin-1 and galectin-3 in the nucleus / R.J. Patterson, W. Wang, J.L. Wang // Glycoconjugate J. − 2004. − № 19. − Р. 499—506.
46.	Liu F.T. Intracellular functions of galectins / F.T. Liu, R.J. Patterson, J.L Wang // Biochim Biophys Acta. − 2002. − № 1572. − Р. 263—273.
47.	Sano H. Critical role of galectin-3 in phagocytosis by macrophages / H. Sano, D.K. Hsu, J.R. Apgar [et al.] // J Clin Invest. − 2003. − № 112. − Р. 389—397.
48.	Krześlak A. Galectin-3 as a multifunctional protein / Krześlak A., Lipińska A // Cell Mol Biol Lett. − 2004. − № 9. − Р. 305—328.
49.	Rosenberg I. Mac-2-binding glycoproteins. Putative ligands for a cytosolic β-galactoside lectin / Rosenberg I., Cherayil B.J., Isselbacher K.J [et al.] // J Biol Chem. − 1991. − № 266. − Р. 18 731—18 736.
50.	Nakahara S. Characterization of the nuclear import pathways of galectin-3 / S. Nakahara, N. Oka, Y. Wang [et al.] // Cancer Res. − 2006. − № 66. − Р. 9995—10 006.
51.	Mehul B. Plasma membrane targeting, vesicular budding and release of galectin 3 from the cytoplasm of mammalian cells during secretion / B. Mehul, R.C. Hughes // J Cell Sci. − 1997. − № 110. − Р. 1169—1178.
52.	Kim H.  Expression and immunohistochemical localization of galectin-3 in various mouse tissues / H. Kim, J. Lee, J.W. Hyun [et al.] // Cell Biol Int. − 2007. − № 31. − Р. 655—662.
53.	Hughes R.C. The galectin family of mammalian carbohydratebinding molecules / R.C. Hughes // Biochem Soc Transact. − 1997. № 25. − Р. 1194—1198.
54.	Hughes R.C. Secretion of the galectin family of mammalian carbohydratebinding family proteins / R.C. Hughes // Biochem Biophys Acta. − 1999. − № 1473. − Р. 172—185.
55.	Friedman S.L. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury / S.L. Friedman // J Biol Chem. − 2000. − № 275. − Р. 2247—2250.
56.	 Mannino D.M. The epidemiology and economics of chronic obstructive pulmonary disease / D.M. Mannino S. Braman // Proc Am Thorac Soc. − 2007. − № 4. − Р. 502-506.
57.	 Teramoto S. COPD: pathogenesis from the viewpoint of risk factors / S. Teramoto // Intern Med. − 2007. − № 6. − Р. 77-79, 
58.	 Fujita M. The pathogenesis of COPD: lessons learned from in vivo animal models / M. Fujita, Y. Nakanishi // Med Sci Monit. − 2007. − № 13. − Р. 19-24. 
59.	Yim J.J. Genetic susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease in Koreans: combined analysis of polymorphic genotypes for microsomal epoxide hydrolase and glutathione S-transferase M1 and T1 / J.J. Yim, G.Y. Park, C.T. Lee // Thorax. − 2000. − № 55. − Р. 121-125. 
60.	 Sanak M. Genetic polymorphisms in chronic obstructive pulmonary disease / M. Sanak, R. Sakalauskas, A. Szczeklik // Medicina. − 2005. − № 41. − Р. 17-22. 
61.	 Joos L. Genetic  risk factors of chronic obstructive pulmonary disease / L. Joos, P.D. Pare, A.J. Sandford // Swiss Med Wkly. − 2002. − № 132. − Р. 27-37. 
62.	Arif E. Association of CYP2E1 and NAT2 gene polymorphisms with chronic obstructive pulmonary disease / E. Arif, A. Vibhuti, P. Alam [et al.] // Clin Chim Acta. − 2007. − № 382. − Р. 37-42. 
63.	Cheng S.L. Genetic polymorphism of epoxide hydrolase and glutathione S-transferase in COPD / S.L. Cheng, C.J. Yu, C.J. Chen [et al.] // Eur Respir J. − 2004. − № 23. − Р. 818-824. 
64.	Vibhuti A. Genetic polymorphisms of GSTP1 and mEPHX correlate with oxidative stress markers and lung function in COPD / A. Vibhuti, E. Arif, D. Deepak [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. − 2007. − № 359. − Р. 136-142.